Étude de l'abémaciclib et de l'élacestrant chez des patientes présentant des métastases cérébrales dues à un cancer du sein HR+/HER2- (ELECTRA)

Critère d'intégration:

1. Le patient a le formulaire de consentement éclairé signé avant toute activité liée à l'étude conformément aux directives locales.

2. Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans, au moment de la signature du consentement éclairé.

   • Les patientes peuvent être ménopausées, préménopausées ou périménopausées. Le statut post-ménopausique est défini par :

     1. Âge ≥60 ans
     2. Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, de tamoxifène, de torémifène ou de suppression ovarienne) ou une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'œstradiol < 40 pg/mL ( 140 pmol/L) ou dans les plages post-ménopausiques selon les plages de référence locales
     3. Documentation d'une ovariectomie bilatérale antérieure, au moins 1 mois avant la première dose du traitement d'essai).
   • Les femmes préménopausées ou périménopausées doivent recevoir simultanément un agoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) au moins 4 semaines avant le début du traitement d'essai et prévoient de continuer à LHRH pendant l'étude.
   • L'agoniste de la LHRH doit également être administré aux patients de sexe masculin.
   • Les femmes en périménopause doivent être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer selon leur pratique locale (valeurs seuils du laboratoire local).

3. Le patient doit avoir un statut tumoral ER-positif, HER-2 négatif, confirmé par des tests de laboratoire locaux, soit à partir d'une biopsie fraîche, soit à partir d'un tissu d'archives obtenu au plus tard 2 ans avant la signature du formulaire de consentement éclairé.

   - Les tests ER et HER-2 doivent être effectués de la manière suivante :

   • Documentation d'une tumeur ER positive avec ≥ 1 % de coloration par immunohistochimie (IHC) telle que définie dans les recommandations 2010 ou 2020 de l'American Society for Clinical Oncology (ASCO) pour les tests ER, avec ou sans positivité du récepteur de la progestérone (PGR)
   • Tumeur HER-2 négative avec un résultat IHC de 0 ou 1+ pour l'expression des protéines membranaires cellulaires ou un résultat négatif d'hybridation in situ tel que défini dans les recommandations ASCO 2013 ou 2018 pour le test HER-2

4. Pour la phase 1b, la présence de métastases cérébrales est autorisée mais non requise pour l'éligibilité. En phase 2, les patients doivent avoir au moins une métastase cérébrale active et mesurable selon la version RECIST 1.1

   • L'un des éléments suivants qualifie les métastases cérébrales comme actives :

     1. Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées chez des patients n'ayant jamais reçu de thérapie antérieure dirigée vers le SNC.
     2. Métastases cérébrales nouvellement diagnostiquées en dehors de toute zone qui a déjà été soumise à une thérapie dirigée par le SNC
     3. Métastases cérébrales qui progressent dans une zone qui a déjà été soumise à une thérapie dirigée par le SNC
   • Pour que les lésions, y compris les métastases cérébrales, soient qualifiées de mesurables et éventuellement sélectionnées comme lésions cibles, selon la version RECIST 1.1 (annexe C), le diamètre le plus long doit être ≥ 10 mm par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
5. Les patients recevant des corticostéroïdes concomitants doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 7 jours avant la ligne de base et ne pas recevoir de doses supérieures à 4 mg de dexaméthasone par jour ou équivalent.
6. Tout symptôme neurologique de métastases cérébrales doit être stable pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement d'essai.

7. Le patient a déjà reçu un traitement dans le cadre métastatique, notamment :

   • Au moins une hormonothérapie
   • Jusqu'à deux régimes de chimiothérapie
   • Jusqu'à deux inhibiteurs antérieurs de CDK 4/6, sans compter l'abémaciclib
   • Si une récidive a été observée pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant, ce traitement sera compté comme faisant partie du traitement préalable requis pour l'éligibilité.
   • La toxicité d'un traitement antérieur doit être résolue selon la version 5.0 CTCAE du National Cancer Institute (NCI) Grade ≤1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie sensorielle périphérique (Grade ≤2).
8. Le patient a documenté une progression ou une récidive radiologique intra- et / ou extra-crânienne pendant ou après le traitement le plus récent.
9. Le patient a un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

10. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 109/L
    2. Plaquettes ≥100 × 109/L
    3. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    4. Potassium, sodium, calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium Grade CTCAE ≤1 (si les évaluations de dépistage sont anormales, ces évaluations peuvent être répétées jusqu'à 2 fois ; les sujets peuvent recevoir une supplémentation ou un traitement approprié avant la réévaluation)
    5. Clairance de la créatinine (selon la formule Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min
    6. Albumine sérique ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)
    7. En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 × LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN
    8. Bilirubine sérique totale < 1,5 × LSN sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent être inclus si la bilirubine sérique totale est ≤ 3,0 × LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN
11. Le patient est capable et disposé à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Un traitement immédiat spécifique au SNC sera probablement nécessaire, selon l'évaluation du médecin traitant.
2. Le patient a une défaillance organique imminente et/ou une crise viscérale.
3. Le patient a des métastases leptoméningées, définies comme ayant une cytologie positive du LCR ou des signes radiologiques ou cliniques sans équivoque d'atteinte leptoméningée.
4. Patientes naïves de traitement contre le cancer du sein dans le cadre métastatique. Les patients qui présentent une récidive pendant le traitement adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin du traitement adjuvant sont autorisés.
5. Traitement antérieur par l'abémaciclib dans le cadre métastatique. Remarque : L'utilisation de l'abémaciclib en situation adjuvante est autorisée si la dernière administration du traitement remonte à plus de 12 mois avant la première récidive.
6. Traitement antérieur avec de l'elacestrant ou d'autres SERD expérimentaux, ou des agents similaires tels que les SERM, les SERCAN, les CERAN et les PROTAC dans le cadre métastatique.
7. Le patient a une tumeur maligne ou une malignité concomitante dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un deuxième cancer du sein primaire.
8. Participe actuellement à une autre étude clinique d'intervention sur le cancer du sein. Les patients qui sont suivis pour la survie globale pour un autre essai clinique sans traitement et intervention d'étude sont autorisés après la période de sevrage pour tout traitement antérieur.

9. Antécédents de traitement anticancéreux ou médicamenteux expérimental dans les fenêtres suivantes :

   • Traitement par fulvestrant (dernière injection) < 42 jours avant la première dose du médicament à l'étude
   • Toute autre thérapie endocrinienne <14 jours ou <5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude
   • Chimiothérapie ou autre traitement anticancéreux <21 jours avant la première dose du médicament à l'étude
   • Tout traitement médicamenteux anticancéreux expérimental dans les < 28 jours ou < 5 demi-vies, selon la période la plus courte
   • Bisphosphonates ou inhibiteurs de RANKL initiés ou changement de dose <1 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
10. Radiothérapie (autre que dirigée par le SNC) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

11. Infections actives significatives non contrôlées

    • Les patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir une charge virale indétectable lors du dépistage
    • Les patients connus pour être séropositifs sont autorisés tant qu'ils ont une charge virale indétectable au départ.
12. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement d'essai.
13. Incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou antécédents de syndrome de malabsorption ou de toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée.

14. Femmes en âge de procréer qui :

    • Dans les 28 jours suivant l'entrée dans l'étude, n'a pas utilisé de méthode de contraception hautement efficace, qui comprend l'un des éléments suivants :

      1. Dispositif intra-utérin (non hormonal)
      2. Abstinence totale
      3. Occlusion/ligature bilatérale des trompes
      4. Avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée.
    • N'acceptez pas d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace, telle que décrite ci-dessus, pendant toute la période d'étude et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement à l'essai.
15. Les hommes qui ne sont pas d'accord s'abstiennent de donner du sperme ou d'utiliser une contraception barrière très efficace (utiliser des préservatifs) pendant la période de traitement et pendant les 120 jours suivants. Pour les sujets (n'ayant pas subi de vasectomie) ayant des partenaires féminines en âge de procréer, le sujet et sa partenaire doivent, en plus des préservatifs, utiliser des méthodes de contraception très efficaces.
16. Les femmes qui allaitent ou qui sont enceintes.
17. Intolérance connue au médicament à l'étude ou à l'un des excipients.

18. Patients recevant actuellement ou ayant reçu l'un des médicaments suivants avant la première dose du traitement d'essai :

    1. Inducteurs ou inhibiteurs puissants ou modérés connus du cytochrome P450 (CYP) 3A4 dans les 21 jours précédant le début du traitement d'essai
    2. Préparations/médicaments à base de plantes Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng dans les 21 jours précédant le début du traitement d'essai
    3. Vaccination, y compris, mais sans s'y limiter, la vaccination contre le COVID-19, au cours des 7 jours précédant la randomisation.
19. Toute condition médicale ou psychiatrique grave qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du patient à une étude clinique.