Studio su abemaciclib ed elacestrant in pazienti con metastasi cerebrali dovute a carcinoma mammario HR+/HER2- (ELECTRA)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha il modulo di consenso informato firmato prima di qualsiasi attività correlata allo studio secondo le linee guida locali.

2. Donne o uomini di età ≥18 anni, al momento della firma del consenso informato.

   • Le pazienti di sesso femminile possono essere in postmenopausa o premenopausa o perimenopausa. Lo stato postmenopausale è definito da:

     1. Età ≥60 anni
     2. Età <60 anni e amenorrea per 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) o un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo <40 pg/mL ( 140 pmol/L) o negli intervalli postmenopausali per intervalli di riferimento locali
     3. Documentazione di precedente ovariectomia bilaterale, almeno 1 mese prima della prima dose della terapia di prova).
   • Le donne in premenopausa o perimenopausa devono ricevere contemporaneamente un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) a partire da almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia di prova e stanno pianificando di continuare LHRH durante lo studio.
   • L'agonista LHRH deve essere somministrato anche ai pazienti di sesso maschile.
   • Le donne in perimenopausa devono essere considerate non potenzialmente fertili in base alla loro pratica locale (valori di cut-off del laboratorio locale).

3. Il paziente deve avere uno stato tumorale ER-positivo, HER-2 negativo come confermato da test di laboratorio locali da una biopsia fresca o da un tessuto d'archivio ottenuto non più di 2 anni prima della firma del modulo di consenso informato.

   - I test ER e HER-2 devono essere eseguiti nel modo seguente:

   • Documentazione di tumore ER positivo con colorazione ≥ 1% mediante immunoistochimica (IHC) come definito nelle raccomandazioni dell'American Society for Clinical Oncology (ASCO) del 2010 o 2020 per i test ER, con o senza positività al recettore del progesterone (PGR)
   • Tumore HER-2 negativo con un risultato IHC di 0 o 1+ per l'espressione della proteina della membrana cellulare o un risultato negativo per l'ibridazione in situ come definito nelle raccomandazioni ASCO 2013 o 2018 per il test HER-2

4. Per la fase 1b, la presenza di metastasi cerebrali è consentita ma non richiesta per l'ammissibilità. Nella fase 2, i pazienti devono avere almeno una metastasi cerebrale attiva e misurabile secondo RECIST versione 1.1

   • Una qualsiasi delle seguenti condizioni qualifica le metastasi cerebrali come attive:

     1. Metastasi cerebrali di nuova diagnosi in pazienti che non hanno mai ricevuto una precedente terapia diretta al SNC.
     2. Metastasi cerebrali di nuova diagnosi al di fuori di qualsiasi area precedentemente sottoposta a terapia diretta al SNC
     3. Metastasi cerebrali che stanno progredendo in un'area che è stata precedentemente sottoposta a terapia diretta al SNC
   • Affinché le lesioni, comprese le metastasi cerebrali, siano qualificate come misurabili e possibilmente selezionate come lesioni target, secondo RECIST versione 1.1 (Appendice C), il diametro più lungo deve essere ≥10 mm mediante TC o risonanza magnetica (MRI).
5. I pazienti che ricevono in concomitanza corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima del basale e non ricevere dosi superiori a 4 mg di desametasone al giorno o equivalenti.
6. Eventuali sintomi neurologici di metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 2 settimane prima di iniziare la terapia di prova.

7. Il paziente ha ricevuto una terapia precedente nel contesto metastatico, tra cui:

   • Almeno una terapia endocrina
   • Fino a due regimi chemioterapici
   • Fino a due precedenti inibitori CDK 4/6, escluso abemaciclib
   • Se la recidiva è stata osservata durante la terapia adiuvante o entro 12 mesi dalla fine della terapia adiuvante, questa terapia verrà conteggiata come parte della terapia precedente richiesta per l'idoneità.
   • La tossicità da terapia precedente deve essere risolta al National Cancer Institute (NCI) CTCAE versione 5.0 Grado ≤1, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia sensoriale periferica (Grado ≤2).
8. Il paziente ha documentato progressione o recidiva radiologica intra e/o extracranica durante o dopo la terapia più recente.
9. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤2

10. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109/L
    2. Piastrine ≥100 × 109/L
    3. Emoglobina ≥9,0 g/dL
    4. Potassio, sodio, calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio Grado CTCAE ≤1 (se le valutazioni di screening sono anormali, queste valutazioni possono essere ripetute fino a 2 volte; i soggetti possono ricevere un'integrazione o un trattamento appropriato prima della rivalutazione)
    5. Clearance della creatinina (secondo la formula di Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min
    6. Albumina sierica ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)
    7. In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 × ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN
    8. Bilirubina sierica totale <1,5 × ULN ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi se la bilirubina sierica totale è ≤3,0 × ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 × ULN
11. Il paziente è in grado e disposto a rispettare il programma della visita dello studio e altri requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. È probabile che sia necessario un trattamento immediato specifico per il SNC, secondo la valutazione del medico curante.
2. Il paziente presenta insufficienza d'organo imminente e/o crisi viscerale.
3. Il paziente presenta metastasi leptomeningee, definite come aventi citologia CSF positiva o evidenza radiologica o clinica inequivocabile di coinvolgimento leptomeningeo.
4. Pazienti naïve al trattamento del cancro al seno nel contesto metastatico. Sono ammessi i pazienti che manifestano una recidiva durante la terapia adiuvante o entro 12 mesi dalla fine della terapia adiuvante.
5. Terapia precedente con abemaciclib nel setting metastatico. Nota: l'uso di abemaciclib nel contesto adiuvante è consentito se l'ultima somministrazione del trattamento è avvenuta più di 12 mesi prima della prima recidiva.
6. Terapia precedente con elacestrant o altri SERD sperimentali o agenti simili come SERM, SERCAN, CERAN e PROTAC nel contesto metastatico.
7. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione di carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice o secondo carcinoma mammario primario.
8. Attualmente partecipa a un altro studio clinico di intervento sul cancro al seno. I pazienti che vengono seguiti per la sopravvivenza globale per un altro studio clinico senza terapia e intervento di studio sono ammessi dopo il periodo di sospensione per qualsiasi terapia precedente.

9. Precedente trattamento farmacologico antitumorale o sperimentale entro le seguenti finestre:

   • Trattamento con Fulvestrant (ultima iniezione) <42 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • Qualsiasi altra terapia endocrina <14 giorni o <5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • Chemioterapia o altra terapia antitumorale <21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
   • Qualsiasi terapia farmacologica antitumorale sperimentale entro <28 giorni o <5 emivite, a seconda di quale sia più breve
   • Bifosfonati o inibitori RANKL iniziati o dose modificata <1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.
10. Radioterapia (diversa da quella diretta al sistema nervoso centrale) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

11. Infezioni attive significative non controllate

    • I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) e/o da virus dell'epatite C (HCV) devono avere una carica virale non rilevabile durante lo screening
    • I pazienti noti per essere HIV+ sono ammessi purché abbiano una carica virale non rilevabile al basale.
12. - Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio della terapia di prova.
13. Incapacità di assumere farmaci per via orale, o storia di sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale incontrollata.

14. Donne in età fertile che:

    • Entro 28 giorni dall'ingresso nello studio, non ha utilizzato un metodo contraccettivo altamente efficace, che include uno dei seguenti:

      1. Dispositivo intrauterino (non ormonale)
      2. Astinenza totale
      3. Occlusione/legatura tubarica bilaterale
      4. Avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata.
    • Non accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come descritto sopra, durante l'intero periodo di studio e per 28 giorni dopo l'interruzione della terapia di prova.
15. Gli uomini che non sono d'accordo si astengono dal donare lo sperma o dall'usare un contraccettivo di barriera altamente efficace (usare il preservativo) durante il periodo di trattamento e per i 120 giorni successivi. Per i soggetti (che non sono stati sottoposti a vasectomia) con partner femminili in età fertile, il soggetto e il suo partner devono utilizzare, oltre al preservativo, metodi contraccettivi altamente efficaci.
16. Donne che allattano o sono incinte.
17. Intolleranza nota al farmaco oggetto dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti.

18. Pazienti attualmente in trattamento o che hanno ricevuto uno dei seguenti farmaci prima della prima dose della terapia di prova:

    1. Induttori o inibitori potenti o moderati noti del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 21 giorni prima dell'inizio della terapia di prova
    2. Preparati erboristici/farmaci Questi includono, ma non sono limitati a, erba di San Giovanni, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng nei 21 giorni precedenti l'inizio della terapia di prova
    3. Vaccinazione, inclusa ma non limitata alla vaccinazione contro COVID-19, durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione.
19. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica che, a parere dello sperimentatore (s), precluderebbe la partecipazione del paziente a uno studio clinico.