Estudo de Abemaciclib e Elacestrant em Pacientes com Metástase Cerebral Devido a Câncer de Mama HR+/HER2- (ELECTRA)

Critério de inclusão:

1. O paciente tem o formulário de consentimento informado assinado antes de qualquer atividade relacionada ao estudo de acordo com as diretrizes locais.

2. Mulheres ou homens com idade ≥18 anos, no momento da assinatura do consentimento informado.

   - Pacientes do sexo feminino podem estar na pós-menopausa, na pré-menopausa ou na perimenopausa. O estado pós-menopausa é definido por:

   1. Idade ≥60 anos
   2. Idade <60 anos e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) ou valor de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e valor de estradiol <40 pg/mL ( 140 pmol/L) ou em intervalos de pós-menopausa por intervalos de referência locais
   3. Documentação de ooforectomia bilateral anterior, pelo menos 1 mês antes da primeira dose da terapia experimental).

3. O paciente deve ter status de tumor ER-positivo e HER-2 negativo, conforme confirmado por testes laboratoriais locais de uma biópsia recente ou de um tecido de arquivo obtido não mais de 2 anos antes da assinatura do formulário de consentimento informado.

   - Os testes de ER e HER-2 devem ser realizados da seguinte maneira:

   • Documentação de tumor ER positivo com coloração ≥ 1% por imuno-histoquímica (IHC), conforme definido nas recomendações da American Society for Clinical Oncology (ASCO) de 2010 ou 2020 para teste de ER, com ou sem positividade do receptor de progesterona (PGR)
   • Tumor HER-2 negativo com um resultado de IHC de 0 ou 1+ para a expressão da proteína da membrana celular ou um resultado negativo de hibridização in situ, conforme definido nas recomendações da ASCO de 2013 ou 2018 para testes de HER-2
4. Os pacientes que recebem corticosteróides concomitantes devem estar em dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da linha de base e não receber doses superiores a 4 mg de dexametasona por dia ou equivalente.
5. Quaisquer sintomas neurológicos de metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes de iniciar a terapia experimental.

6. O paciente recebeu terapia anterior no cenário metastático, incluindo:

   • Pelo menos uma terapia endócrina
   • Até dois regimes de quimioterapia
   • Até dois inibidores anteriores de CDK 4/6, não incluindo abemaciclibe
   • Se a recorrência foi observada durante a terapia adjuvante ou dentro de 12 meses após o término da terapia adjuvante, esta terapia será contada como parte da terapia anterior necessária para elegibilidade.
   • A toxicidade da terapia anterior deve ser resolvida para CTCAE do National Cancer Institute (NCI) versão 5.0 Grau ≤1, com exceção de alopecia e neuropatia sensorial periférica (Grau ≤2).
7. O paciente documentou progressão radiológica intra e/ou extracraniana ou recorrência durante ou após a terapia mais recente.
8. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2

9. O paciente tem medula óssea e função orgânica adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 109/L
   2. Plaquetas ≥100 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   4. Potássio, sódio, cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio Grau CTCAE ≤1 (se as avaliações de triagem forem anormais, essas avaliações podem ser repetidas até 2 vezes; os indivíduos podem receber suplementação ou tratamento apropriado antes da reavaliação)
   5. Depuração de creatinina (pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 mL/min
   6. Albumina sérica ≥3,0 g/dL (≥30 g/L)
   7. Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN
   8. Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ser incluídos se a bilirrubina sérica total for ≤3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN
10. O paciente é capaz e deseja aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

11. Para a Fase 1b, a presença de metástases cerebrais é permitida, mas não obrigatória para elegibilidade. Na Fase 2, os pacientes devem ter pelo menos uma metástase cerebral ativa e mensurável por RECIST versão 1.1

    • Qualquer um dos seguintes qualifica as metástases cerebrais como ativas:

      1. Metástase cerebral recém-diagnosticada em pacientes que nunca receberam terapia dirigida ao SNC.
      2. Metástase cerebral recém-diagnosticada fora de qualquer área previamente submetida a terapia dirigida ao SNC
      3. Metástases cerebrais que estão progredindo em uma área que foi previamente submetida a terapia dirigida ao SNC
    • Para que as lesões, incluindo metástases cerebrais, sejam consideradas mensuráveis ​​e possivelmente selecionadas como lesões-alvo, de acordo com RECIST versão 1.1 (Apêndice C), o maior diâmetro deve ser ≥10 mm por TC ou ressonância magnética (MRI).

Critério de exclusão:

1. É provável que seja necessário tratamento imediato específico para o SNC, de acordo com a avaliação do médico assistente.
2. Paciente com falência iminente de órgãos e/ou crise visceral.
3. O paciente tem metástases leptomeníngeas, definidas como tendo citologia positiva do LCR ou evidência radiológica ou clínica inequívoca de envolvimento leptomeníngeo.
4. Pacientes virgens de tratamento de câncer de mama no cenário metastático. Pacientes que apresentam recorrência durante a terapia adjuvante ou dentro de 12 meses após o término da terapia adjuvante são permitidos.
5. Terapia prévia com abemaciclibe no cenário metastático. Nota: O uso de abemaciclibe no cenário adjuvante é permitido se a última administração do tratamento ocorreu mais de 12 meses antes da primeira recorrência.
6. Terapia prévia com elastrante ou outros SERDs em investigação, ou agentes semelhantes, como SERMs, SERCANs, CERANs e PROTACs no cenário metastático.
7. O paciente tem uma malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial, carcinoma in situ do colo do útero ou segundo câncer de mama primário.
8. Atualmente participando de outro estudo clínico de intervenção em câncer de mama. Os pacientes que estão sendo acompanhados para a sobrevida global para outro ensaio clínico sem terapia e intervenção do estudo são permitidos após o período de washout para qualquer terapia anterior.

9. Tratamento prévio anticancerígeno ou medicamentoso em investigação nas seguintes janelas:

   • Tratamento com fulvestranto (última injeção) <42 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
   • Qualquer outra terapia endócrina <14 dias ou <5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo
   • Quimioterapia ou outra terapia anti-câncer <21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
   • Qualquer terapia medicamentosa anti-câncer em investigação dentro de <28 dias ou <5 meias-vidas, o que for mais curto
   • Bisfosfonatos ou inibidores de RANKL iniciados ou dose alterada <1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo.
10. Radioterapia (que não seja dirigida ao SNC) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

11. Infecções ativas significativas não controladas

    • Pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV) devem ter carga viral indetectável durante a triagem
    • Pacientes sabidamente HIV+ são permitidos desde que tenham carga viral indetectável no início do estudo.
12. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da terapia experimental.
13. Incapacidade de tomar medicação oral ou histórico de síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal descontrolada.

14. Mulheres com potencial para engravidar que não concordam em usar um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo até 28 dias da última dose do tratamento do estudo. Método contraceptivo não hormonal altamente eficaz inclui qualquer um dos seguintes:

    1. Dispositivo intrauterino (não hormonal)
    2. abstinência total
    3. Oclusão/ligadura tubária bilateral
    4. Ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada.
15. Os homens que não concordam abster-se de doar esperma ou de usar uma contracepção de barreira altamente eficaz (use preservativos) durante o período de tratamento e por 120 dias depois. Para indivíduos (que não foram submetidos à vasectomia) com parceiras com potencial para engravidar, o indivíduo e sua parceira devem, além de preservativos, usar métodos contraceptivos altamente eficazes.
16. Mulheres que estão amamentando ou grávidas.
17. Intolerância conhecida ao medicamento do estudo ou a qualquer um dos excipientes.

18. Pacientes atualmente recebendo ou receberam qualquer um dos seguintes medicamentos antes da primeira dose da terapia experimental:

    1. Indutores ou inibidores fortes ou moderados conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 21 dias antes do início da terapia experimental
    2. Preparações/medicamentos fitoterápicos Estes incluem, mas não estão limitados a, erva de São João, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng dentro de 21 dias antes de iniciar a terapia experimental
    3. Vacinação, incluindo, entre outras, vacinação contra COVID-19, durante os 7 dias anteriores à randomização.
19. Qualquer condição médica ou psiquiátrica grave que, na opinião do(s) investigador(es), impeça a participação do paciente em um estudo clínico.