Studie van Abemaciclib en Elacestrant bij patiënten met hersenmetastasen als gevolg van HR+/HER2-borstkanker (ELECTRA)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt heeft het ondertekende formulier voor geïnformeerde toestemming vóór alle studiegerelateerde activiteiten volgens de lokale richtlijnen.

2. Vrouwen of mannen van ≥18 jaar, op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming.

   • Vrouwelijke patiënten kunnen postmenopauzaal, premenopauzaal of perimenopauzaal zijn. Postmenopauzale status wordt bepaald door:

     1. Leeftijd ≥60 jaar
     2. Leeftijd <60 jaar en amenorroe gedurende 12 of meer maanden (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifen of onderdrukking van de eierstokken) of een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde >40 mIE/ml en een oestradiolwaarde <40 pg/ml ( 140 pmol/L) of in postmenopauzale bereiken volgens lokale referentiebereiken
     3. Documentatie van eerdere bilaterale ovariëctomie, ten minste 1 maand vóór de eerste dosis proeftherapie).
   • Premenopauzale of perimenopauzale vrouwen moeten gelijktijdig een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist krijgen, te beginnen ten minste 4 weken voor aanvang van de proeftherapie en is van plan om LHRH voort te zetten tijdens het onderzoek.
   • LHRH-agonist moet ook worden toegediend aan mannelijke patiënten.
   • Perimenopauzale vrouwen moeten worden beschouwd als niet-vruchtbaar volgens hun lokale praktijk (lokale afkapwaarden in het laboratorium).

3. De patiënt moet een ER-positieve, HER-2-negatieve tumorstatus hebben, zoals bevestigd door lokale laboratoriumtesten, hetzij uit een verse biopsie, hetzij uit archiefmateriaal dat niet meer dan 2 jaar voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier is verkregen.

   - ER- en HER-2-testen moeten op de volgende manier worden uitgevoerd:

   • Documentatie van ER-positieve tumor met ≥ 1% kleuring door immunohistochemie (IHC) zoals gedefinieerd in de aanbevelingen van de American Society for Clinical Oncology (ASCO) uit 2010 of 2020 voor ER-testen, met of zonder progesteronreceptor (PGR)-positiviteit
   • HER-2-negatieve tumor met een IHC-resultaat van 0 of 1+ voor cellulaire membraaneiwitexpressie of een in situ hybridisatie-negatief resultaat zoals gedefinieerd in de ASCO-aanbevelingen van 2013 of 2018 voor HER-2-testen

4. Voor fase 1b is de aanwezigheid van hersenmetastasen toegestaan ​​maar niet vereist om in aanmerking te komen. In fase 2 moeten patiënten minimaal één actieve en meetbare hersenmetastase hebben volgens RECIST versie 1.1

   • Een van de volgende kwalificeert hersenmetastasen als actief:

     1. Nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen bij patiënten die nooit eerder op het CZS gerichte therapie hebben gekregen.
     2. Nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen buiten een gebied dat eerder werd onderworpen aan op het CZS gerichte therapie
     3. Hersenmetastasen die voortschrijden in een gebied dat eerder CZS-gerichte therapie heeft ondergaan
   • Om laesies, inclusief hersenmetastasen, als meetbaar te kwalificeren en mogelijk te selecteren als doellaesies, volgens RECIST versie 1.1 (bijlage C), moet de langste diameter ≥10 mm zijn met CT of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
5. Patiënten die gelijktijdig corticosteroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de uitgangswaarde een stabiele of afnemende dosis hebben en mogen geen hogere doses dan 4 mg dexamethason per dag of equivalent krijgen.
6. Eventuele neurologische symptomen van hersenmetastasen moeten minimaal 2 weken stabiel zijn voordat met proeftherapie wordt begonnen.

7. Patiënt heeft eerdere therapie gekregen in de gemetastaseerde setting, waaronder:

   • Ten minste één endocriene therapie
   • Maximaal twee chemokuren
   • Maximaal twee eerdere CDK 4/6-remmers, exclusief abemaciclib
   • Als recidief werd waargenomen tijdens adjuvante therapie of binnen 12 maanden na het einde van adjuvante therapie, wordt deze therapie meegeteld als onderdeel van de vereiste eerdere therapie om in aanmerking te komen.
   • Toxiciteit van eerdere therapie moet worden opgelost volgens National Cancer Institute (NCI) CTCAE versie 5.0 Graad ≤1, met uitzondering van alopecia en perifere sensorische neuropathie (graad ≤2).
8. Patiënt heeft intra- en/of extracraniale radiologische progressie of recidief gedocumenteerd tijdens of na de meest recente therapie.
9. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van ≤2

10. De patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 109/l
    2. Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
    3. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    4. Kalium, natrium, calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium CTCAE-graad ≤1 (als de screeningsbeoordelingen abnormaal zijn, kunnen deze beoordelingen tot 2 keer worden herhaald; proefpersonen kunnen geschikte suppletie of behandeling krijgen voorafgaand aan herbeoordeling)
    5. Creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault-formule) ≥50 ml/min
    6. Serumalbumine ≥3,0 g/dl (≥30 g/l)
    7. Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 × ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT ≤5 × ULN
    8. Totaal serumbilirubine <1,5 × ULN behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die kunnen worden geïncludeerd als het totale serumbilirubine ≤3,0 × ULN is of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN
11. De patiënt kan en wil zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria:

1. Onmiddellijke CZS-specifieke behandeling is waarschijnlijk vereist, volgens de beoordeling van de behandelend arts.
2. Patiënt heeft dreigend orgaanfalen en/of viscerale crisis.
3. Patiënt heeft leptomeningeale metastasen, gedefinieerd als een positieve CSF-cytologie of ondubbelzinnig radiologisch of klinisch bewijs van leptomeningeale betrokkenheid.
4. Niet eerder behandelde patiënten met borstkanker in de gemetastaseerde setting. Patiënten die een recidief ervaren tijdens adjuvante therapie of binnen 12 maanden na het einde van adjuvante therapie zijn toegestaan.
5. Eerdere therapie met abemaciclib in de gemetastaseerde setting. Opmerking: gebruik van abemaciclib in de adjuvante setting is toegestaan ​​als de laatste behandelingstoediening meer dan 12 maanden vóór het eerste recidief plaatsvond.
6. Voorafgaande therapie met elacestrant of andere SERD's in onderzoek, of soortgelijke middelen zoals SERM's, SERCAN's, CERAN's en PROTAC's in de metastatische setting.
7. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix of tweede primaire borstkanker.
8. Neemt momenteel deel aan een ander klinisch onderzoek naar borstkankerinterventie. Patiënten die worden gevolgd voor algehele overleving voor een ander klinisch onderzoek zonder therapie en studie-interventie zijn toegestaan ​​na de wash-outperiode voor enige eerdere therapie.

9. Voorafgaande behandeling tegen kanker of geneesmiddelen in onderzoek binnen de volgende vensters:

   • Behandeling met fulvestrant (laatste injectie) <42 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Elke andere endocriene therapie <14 dagen of <5 halfwaardetijden, welke korter is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Chemotherapie of andere antikankertherapie <21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   • Elke experimentele behandeling met kankermedicatie binnen <28 dagen of <5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is
   • Bisfosfonaten of RANKL-remmers gestart, of dosis gewijzigd <1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Bestralingstherapie (anders dan gericht op het CZS) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Ongecontroleerde significante actieve infecties

    • Patiënten met een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) en/of het hepatitis C-virus (HCV) moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben tijdens de screening
    • Patiënten waarvan bekend is dat ze hiv+ zijn, zijn toegestaan ​​zolang ze bij baseline een niet-detecteerbare virale lading hebben.
12. Grote operatie binnen 4 weken na aanvang van de proefbehandeling.
13. Onvermogen om orale medicatie in te nemen, of voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom of een andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening.

14. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die:

    • Binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek geen zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt, waaronder een van de volgende:

      1. Spiraaltje (niet-hormonaal)
      2. Totale onthouding
      3. Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders
      4. Heb een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie.
    • Ga niet akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals hierboven beschreven, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen na stopzetting van de proefbehandeling.
15. Mannen die het er niet mee eens zijn, onthouden zich van het doneren van sperma of het gebruik van zeer effectieve barrière-anticonceptie (condooms gebruiken) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 120 dagen daarna. Voor proefpersonen (die geen vasectomie hebben ondergaan) met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten de proefpersoon en zijn partner, naast condooms, zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken.
16. Vrouwtjes die borstvoeding geven of zwanger zijn.
17. Bekende intolerantie voor het onderzoeksgeneesmiddel of een van de hulpstoffen.

18. Patiënten die momenteel een van de volgende medicijnen krijgen of hebben gekregen voorafgaand aan de eerste dosis proeftherapie:

    1. Bekende sterke of matige inductoren of remmers van cytochroom P450 (CYP) 3A4 binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de proeftherapie
    2. Kruidenpreparaten/medicijnen Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van de proeftherapie
    3. Vaccinatie, inclusief maar niet beperkt tot vaccinatie tegen COVID-19, gedurende de 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
19. Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker(s) de deelname van de patiënt aan een klinische studie zou verhinderen.