Studie Abemaciklibu a Elacestrantu u pacientů s mozkovými metastázami v důsledku HR+/HER2- rakoviny prsu (ELECTRA)

Kritéria pro zařazení:

1. Před jakoukoli činností související se studií má pacient podepsaný formulář informovaného souhlasu podle místních směrnic.

2. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

   - Pacientky mohou být buď postmenopauzální, premenopauzální nebo perimenopauzální. Postmenopauzální stav je definován:

   1. Věk ≥60 let
   2. Věk <60 let a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo suprese vaječníků) nebo hodnota folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml ( 140 pmol/l) nebo v postmenopauzálních rozmezích podle místních referenčních rozmezí
   3. Dokumentace předchozí bilaterální ooforektomie, alespoň 1 měsíc před první dávkou zkušební terapie).

3. Pacient musí mít ER-pozitivní, HER-2 negativní nádorový stav potvrzený místním laboratorním testováním buď z čerstvé biopsie, nebo z archivní tkáně získané ne více než 2 roky před podpisem formuláře informovaného souhlasu.

   - Testování ER a HER-2 musí být provedeno následujícím způsobem:

   • Dokumentace ER pozitivního nádoru s ≥ 1% zabarvením pomocí imunohistochemie (IHC), jak je definováno v doporučeních Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) z roku 2010 nebo 2020 pro testování ER, s nebo bez pozitivity progesteronového receptoru (PGR)
   • HER-2 negativní nádor s výsledkem IHC 0 nebo 1+ pro expresi proteinu buněčné membrány nebo s negativním výsledkem hybridizace in situ, jak je definováno v doporučeních ASCO z roku 2013 nebo 2018 pro testování HER-2
4. Pacienti, kteří současně užívají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo snižující se dávce po dobu nejméně 7 dnů před výchozí hodnotou a nesmí dostávat dávky vyšší než 4 mg dexametazonu denně nebo ekvivalentní.
5. Jakékoli neurologické příznaky mozkových metastáz musí být stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením zkušební léčby.

6. Pacient již dříve prodělal léčbu metastáz, včetně:

   • Alespoň jedna endokrinní terapie
   • Až dva režimy chemoterapie
   • Až dva předchozí inhibitory CDK 4/6, kromě abemaciclibu
   • Pokud byla během adjuvantní terapie nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní terapie pozorována recidiva, bude tato terapie započítána jako součást požadované předchozí terapie pro způsobilost.
   • Toxicita z předchozí léčby musí být vyřešena na National Cancer Institute (NCI) CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1, s výjimkou alopecie a periferní senzorické neuropatie (stupeň ≤ 2).
7. Pacient má zdokumentovanou intra- a/nebo extrakraniální radiologickou progresi nebo recidivu během poslední terapie nebo po ní.
8. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

9. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l
   2. Krevní destičky ≥100 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   4. Draslík, sodík, vápník (upraveno na sérový albumin) a hořčík Stupeň CTCAE ≤1 (pokud jsou screeningová hodnocení abnormální, mohou se tato hodnocení opakovat až 2krát; subjekty mohou před přehodnocením dostávat vhodnou suplementaci nebo léčbu)
   5. Clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥50 ml/min
   6. Sérový albumin ≥3,0 g/dl (≥30 g/l)
   7. Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 × ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST ≤5 × ULN
   8. Celkový sérový bilirubin <1,5 × ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je celkový sérový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN
10. Pacient je schopen a ochoten dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.

11. Pro fázi 1b je přítomnost mozkových metastáz povolena, ale není vyžadována pro způsobilost. Ve fázi 2 musí mít pacienti alespoň jednu aktivní a měřitelnou mozkovou metastázu podle RECIST verze 1.1

    • Kterákoli z následujících podmínek kvalifikuje mozkové metastázy jako aktivní:

      1. Nově diagnostikovaná mozková metastáza u pacientů, kteří nikdy předtím nepodstoupili léčbu zaměřenou na CNS.
      2. Nově diagnostikovaná mozková metastáza mimo jakoukoli oblast, která byla dříve podrobena terapii zaměřené na CNS
      3. Mozkové metastázy, které progredují v oblasti, která byla dříve podrobena terapii zaměřené na CNS
    • Aby se léze, včetně mozkových metastáz, kvalifikovaly jako měřitelné a případně byly vybrány jako cílové léze, podle RECIST verze 1.1 (příloha C), musí být nejdelší průměr ≥10 mm podle CT nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).

Kritéria vyloučení:

1. Podle posouzení ošetřujícího lékaře bude pravděpodobně nutná okamžitá specifická léčba CNS.
2. Pacient má bezprostřední orgánové selhání a/nebo viscerální krizi.
3. Pacient má leptomeningeální metastázy, definované jako pozitivní cytologie CSF nebo jednoznačný radiologický nebo klinický důkaz leptomeningeálního postižení.
4. Pacienti s rakovinou prsu dosud neléčení v metastatickém prostředí. Pacienti, u kterých dojde k recidivě během adjuvantní terapie nebo do 12 měsíců po ukončení adjuvantní terapie, jsou povoleni.
5. Předchozí léčba abemaciclibem u metastatického onemocnění. Poznámka: Použití abemaciclibu v adjuvantní léčbě je povoleno, pokud poslední podání léčby bylo více než 12 měsíců před první recidivou.
6. Předchozí léčba elacestrantem nebo jinými vyšetřovanými SERD nebo podobnými látkami, jako jsou SERM, SERCAN, CERAN a PROTAC v metastatickém nastavení.
7. Pacient má do 3 let od zařazení do studie souběžnou malignitu nebo malignitu, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo druhého primárního karcinomu prsu.
8. V současné době se účastní další klinické studie zaměřené na léčbu rakoviny prsu. Pacienti, kteří jsou sledováni z hlediska celkového přežití pro další klinickou studii bez terapie a studijní intervence, mohou po vymývacím období pro jakoukoli předchozí terapii.

9. Předchozí protinádorová léčba nebo léčba zkoumanými léky v rámci následujících oken:

   • Léčba fulvestrantem (poslední injekce) <42 dní před první dávkou studovaného léku
   • Jakákoli jiná endokrinní terapie <14 dní nebo <5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku
   • Chemoterapie nebo jiná protinádorová terapie <21 dní před první dávkou studovaného léku
   • Jakákoli studovaná protirakovinná léková terapie během <28 dnů nebo <5 poločasů, podle toho, co je kratší
   • Bisfosfonáty nebo inhibitory RANKL byly zahájeny nebo dávka změněna < 1 měsíc před první dávkou studovaného léku.
10. Radiační terapie (jiná než řízená CNS) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

11. Nekontrolované významné aktivní infekce

    • Pacienti s infekcí virem hepatitidy B (HBV) a/nebo virem hepatitidy C (HCV) musí mít během screeningu nedetekovatelnou virovou zátěž
    • Pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV+, jsou povoleni, pokud mají na začátku nedetekovatelnou virovou zátěž.
12. Velká operace do 4 týdnů od zahájení zkušební léčby.
13. Neschopnost užívat perorální léky nebo anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jakéhokoli jiného nekontrolovaného gastrointestinálního stavu.

14. Ženy ve fertilním věku, které nesouhlasí s používáním vysoce účinné nehormonální metody antikoncepce po dobu 28 dnů od první dávky hodnocené léčby až do 28 dnů od poslední dávky hodnocené léčby. Vysoce účinná nehormonální metoda antikoncepce zahrnuje některou z následujících možností:

    1. Nitroděložní tělísko (nehormonální)
    2. Totální abstinence
    3. Oboustranná okluze/podvázání vejcovodů
    4. Nechte partnera po vazektomii s potvrzenou azoospermií.
15. Muži, kteří nesouhlasí, se během léčby a 120 dní po ní zdrží darování spermatu nebo používání vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce (použijí kondomy). U subjektů (které neprodělaly vazektomii) s partnerkami ve fertilním věku musí subjekt a jeho partnerka kromě kondomů používat vysoce účinné metody antikoncepce.
16. Kojící nebo těhotné ženy.
17. Známá nesnášenlivost studovaného léku nebo kterékoli pomocné látky.

18. Pacienti, kteří v současné době užívají nebo užívali některý z následujících léků před první dávkou zkušební terapie:

    1. Známé silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 21 dnů před zahájením zkušební léčby
    2. Rostlinné přípravky/léky Patří sem mimo jiné třezalka tečkovaná, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen během 21 dnů před zahájením zkušební léčby
    3. Očkování, včetně, ale bez omezení na očkování proti COVID-19, během 7 dnů před randomizací.
19. Jakýkoli závažný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího (zkoušejících) bránil účasti pacienta v klinické studii.