Изучение абемациклиба и элацестранта у пациентов с метастазами в головной мозг вследствие рака молочной железы HR+/HER2- (ELECTRA)

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь подписанную форму информированного согласия перед любой деятельностью, связанной с исследованием, в соответствии с местными правилами.

2. Женщины или мужчины в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.

   - Пациентки женского пола могут находиться в постменопаузе, пременопаузе или перименопаузе. Постменопаузальный статус определяется:

   1. Возраст ≥60 лет
   2. Возраст <60 лет и аменорея в течение 12 и более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или подавления яичников) или уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл и уровень эстрадиола <40 пг/мл ( 140 пмоль/л) или в постменопаузальных диапазонах согласно местным референтным диапазонам
   3. Документация о предшествующей двусторонней овариэктомии, по крайней мере, за 1 месяц до первой дозы пробной терапии).

3. Пациент должен иметь ER-положительный, HER-2-отрицательный опухолевой статус, подтвержденный местным лабораторным исследованием либо из свежей биопсии, либо из архивной ткани, полученной не более чем за 2 года до подписания формы информированного согласия.

   - Тестирование ER и HER-2 должно выполняться следующим образом:

   • Документация ER-положительной опухоли с окрашиванием ≥ 1% с помощью иммуногистохимии (IHC), как определено в рекомендациях Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2010 или 2020 г. для тестирования ER, с положительным результатом на рецептор прогестерона (PGR) или без него.
   • HER-2-отрицательная опухоль с результатом IHC 0 или 1+ для экспрессии белка клеточной мембраны или отрицательным результатом гибридизации in situ, как определено в рекомендациях ASCO 2013 или 2018 для тестирования HER-2
4. Пациенты, получающие сопутствующие кортикостероиды, должны получать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 7 дней до исходного уровня и не получать дозы, превышающие 4 мг дексаметазона в день или эквивалент.
5. Любые неврологические симптомы метастазов в головной мозг должны быть стабильными в течение как минимум 2 недель до начала пробной терапии.

6. Пациент получил предшествующую терапию в метастатических условиях, включая:

   • Минимум одна эндокринная терапия
   • До двух схем химиотерапии
   • До двух предыдущих ингибиторов CDK 4/6, не включая абемациклиб
   • Если рецидив наблюдался во время адъювантной терапии или в течение 12 месяцев после окончания адъювантной терапии, эта терапия будет учитываться как часть необходимой предшествующей терапии для соответствия требованиям.
   • Токсичность предшествующей терапии должна быть разрешена в соответствии с CTCAE версии 5.0 степени ≤1 Национального института рака (NCI), за исключением алопеции и периферической сенсорной невропатии (степень ≤2).
7. У пациента задокументировано интра- и/или экстракраниальное рентгенологическое прогрессирование или рецидив во время или после самой последней терапии.
8. Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.

9. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, что определяется следующими лабораторными показателями:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 109/л
   2. Тромбоциты ≥100 × 109/л
   3. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   4. Калий, натрий, кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний CTCAE Grade ≤1 (если результаты скрининга отклоняются от нормы, эти оценки могут быть повторены до 2 раз; перед повторной оценкой субъекты могут получать соответствующие добавки или лечение)
   5. Клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥50 мл/мин
   6. Сывороточный альбумин ≥3,0 г/дл (≥30 г/л)
   7. При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 × ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
   8. Общий билирубин сыворотки <1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если общий билирубин сыворотки ≤3,0 × ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 × ВГН
10. Пациент может и желает соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.

11. Для фазы 1b наличие метастазов в головной мозг допускается, но не является обязательным условием. На этапе 2 у пациентов должен быть хотя бы один активный и поддающийся измерению метастаз в головной мозг в соответствии с RECIST версии 1.1.

    • Любое из следующего квалифицирует метастазы в головной мозг как активные:

      1. Недавно диагностированные метастазы в головной мозг у пациентов, которые никогда ранее не получали терапию, направленную на ЦНС.
      2. Недавно диагностированные метастазы в головной мозг за пределами какой-либо области, которая ранее подвергалась терапии, направленной на ЦНС.
      3. Метастазы в головной мозг, которые прогрессируют в области, которая ранее подвергалась терапии, направленной на ЦНС
    • Для поражений, включая метастазы в головной мозг, которые можно квалифицировать как измеримые и, возможно, выбрать в качестве целевых поражений в соответствии с RECIST версии 1.1 (Приложение C), самый длинный диаметр должен быть ≥10 мм по данным КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Критерий исключения:

1. По оценке лечащего врача, вероятно, потребуется немедленное лечение, специфичное для ЦНС.
2. У пациента надвигается органная недостаточность и/или висцеральный криз.
3. У пациента имеются лептоменингеальные метастазы, определяемые как положительная цитология ЦСЖ или недвусмысленные рентгенологические или клинические признаки лептоменингеального поражения.
4. Пациенты с раком молочной железы, ранее не получавшие лечения, в условиях метастазирования. Допускаются пациенты, у которых возник рецидив во время адъювантной терапии или в течение 12 месяцев после окончания адъювантной терапии.
5. Предшествующая терапия абемациклибом в условиях метастазирования. Примечание. Использование абемациклиба в качестве адъювантной терапии разрешено, если последнее лечение было проведено более чем за 12 месяцев до первого рецидива.
6. Предшествующая терапия элацестрантом или другими исследуемыми СЭРБ или подобными агентами, такими как SERM, SERCAN, CERAN и PROTAC, в условиях метастазирования.
7. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или второго первичного рака молочной железы.
8. В настоящее время участвует в другом клиническом исследовании рака молочной железы. Пациенты, за которыми наблюдают на предмет общей выживаемости для другого клинического исследования без терапии и исследовательского вмешательства, допускаются после периода вымывания для любой предшествующей терапии.

9. Предшествующее противораковое или экспериментальное лекарственное лечение в следующих окнах:

   • Лечение фулвестрантом (последняя инъекция) <42 дней до первой дозы исследуемого препарата
   • Любая другая эндокринная терапия <14 дней или <5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата
   • Химиотерапия или другая противораковая терапия менее чем за 21 день до первой дозы исследуемого препарата
   • Любая исследуемая противораковая лекарственная терапия в течение <28 дней или <5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче
   • Начало приема бисфосфонатов или ингибиторов RANKL или изменение дозы менее чем за 1 месяц до первой дозы исследуемого препарата.
10. Лучевая терапия (кроме ЦНС) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

11. Неконтролируемые значительные активные инфекции

    • Пациенты с инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ) и/или вирусом гепатита С (ВГС), должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку во время скрининга.
    • Пациенты, о которых известно, что они ВИЧ+, допускаются, если у них исходно неопределяемая вирусная нагрузка.
12. Серьезная операция в течение 4 недель после начала пробной терапии.
13. Неспособность принимать пероральные препараты, синдром мальабсорбции в анамнезе или любое другое неконтролируемое желудочно-кишечное заболевание.

14. Женщины детородного возраста, которые не согласны использовать высокоэффективный негормональный метод контрацепции в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата и до 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным негормональным методам контрацепции относятся любые из следующих:

    1. Внутриматочная спираль (негормональная)
    2. Полное воздержание
    3. Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб
    4. Наличие вазэктомированного партнера с подтвержденной азооспермией.
15. Мужчины, не согласные воздерживаться от донорства спермы или использовать высокоэффективные средства барьерной контрацепции (использование презервативов) в период лечения и в течение 120 дней после него. Для субъектов (не подвергшихся вазэктомии) с партнершами детородного возраста субъект и его партнер должны, помимо презервативов, использовать высокоэффективные методы контрацепции.
16. Женщины, которые кормят грудью или беременны.
17. Известная непереносимость исследуемого препарата или любого из вспомогательных веществ.

18. Пациенты, которые в настоящее время получают или получали какие-либо из следующих препаратов до первой дозы пробной терапии:

    1. Известные сильные или умеренные индукторы или ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 в течение 21 дня до начала пробной терапии
    2. Травяные препараты/лекарства К ним относятся, помимо прочего, зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальма сереноа и женьшень в течение 21 дня до начала пробной терапии.
    3. Вакцинация, включая, помимо прочего, вакцинацию против COVID-19, в течение 7 дней до рандомизации.
19. Любое тяжелое медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя (исследователей), исключает участие пациента в клиническом исследовании.