NRSTS2021, une étude adaptée aux risques évaluant le pazopanib d'entretien, la marge limitée, la radiothérapie à dose augmentée et le sélinexor dans le sarcome des tissus mous sans rhabdomyosarcome (NRSTS)

Critère d'intégration:

Critères d'intégration - Tous les patients

• Les patients doivent être âgés de ≤ 30 ans au moment de la biopsie qui a établi le diagnostic de NRSTS.
• Résection chirurgicale : les patients qui ont subi une résection initiale avant l'inscription seront éligibles s'ils sont en mesure de commencer le traitement dans les 28 jours suivant la résection, en supposant que d'autres critères d'éligibilité soient remplis. La résection retardée est préférable pour tous les patients présentant une maladie à risque intermédiaire et élevé.
• Score de performance de Lansky ≥ 60 pour les patients ≤ 16 ans. Score de performance de Karnofsky ≥ 60 pour les patients âgés de > 16 ans. Notez que les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer le score de performance.

Diagnostic

• Les patients atteints de sarcomes réarrangés CIC-DUX 4 seront inscrits uniquement dans la strate à haut risque, indépendamment de la présence de métastases, de la taille ou de l'état de résection.

Le patient présente une maladie à faible risque s’il présente :

• Tumeur de bas grade de toute taille pour laquelle des marges chirurgicales R0 ou R1 sont anticipées ou atteintes.
• Tumeurs de haut grade < 5 cm pour lesquelles des marges de résection R0 ou R1 sont anticipées ou atteintes.

Le patient doit avoir une fonction organique adéquate dans les organes qui seront dans le domaine de la radiothérapie.

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique > 70 mL/min/1,73 m2, ou
• Une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe comme suit

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Hommes Femmes 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4 > 16 ans 1,5 1,4

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 2,5 x LSN pour l'âge

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• Fraction d'éjection > 55 % par échocardiogramme ou IRM cardiaque
• QTc < 480 ms

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

• Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice et une lecture d'oxymétrie de pouls au repos > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique pour la détermination.

Critères d'intégration - Participants à risque intermédiaire et élevé

Le patient présente un risque intermédiaire s’il présente :

• Maladie de bas grade non métastatique initialement non résécable au moment de l'inscription à l'étude où une résection retardée est prévue.
• Maladie de haut grade < 5 cm, non métastatique, initialement non résécable au moment de l'inscription à l'étude où une résection retardée est prévue. Il convient de noter que les patients inscrits dans le bras à faible risque qui n'ont pas pu obtenir une résection totale globale alors qu'une résection retardée est prévue sont éligibles pour ce bras.
• Tumeur de haut grade > 5 cm potentiellement résécable.

Patient à haut risque si le patient présente :

• Maladie métastatique à la présentation
• Maladie non résécable au moment de l'inscription à l'étude où une résection retardée n'est pas prévue. Il convient de noter que les patients inscrits dans le bras à faible risque qui n'ont pas pu obtenir une résection totale globale lorsqu'une résection retardée n'est pas prévue sont éligibles pour ce bras.
• Sarcome réarrangé CIC-DUX4

Fonction des organes

Fonction adéquate de la moelle osseuse définie comme :

• Nombre absolu de neutrophiles > 1 000/µL
• Numération plaquettaire > 100 000/µL
• Hémoglobine > 8 g/dL pour les patients de < 16 ans
• Hémoglobine > 9 g/dL pour les patients > 16 ans

Remarque : Aucune transfusion n'est autorisée 7 jours avant les études de laboratoire pour déterminer l'éligibilité.

Fonction rénale adéquate définie comme :

• Clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique > 70 mL/min/1,73 m2, ou
• Une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe comme suit

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) Hommes Femmes 2 à < 6 ans 0,8 0,8 6 à < 10 ans 1 1 10 à < 13 ans 1,2 1,2 13 à < 16 ans 1,5 1,4 > 16 ans 1,5 1,4

Fonction hépatique adéquate définie comme :

• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 2,5 x LSN pour l'âge

Fonction cardiaque adéquate définie comme :

• Fraction d'éjection > 55 % par échocardiogramme ou IRM cardiaque
• QTc < 480 ms

Fonction pulmonaire adéquate définie comme :

• Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'exercice et une lecture d'oxymétrie de pouls au repos > 94 % à l'air ambiant s'il existe une indication clinique pour la détermination.

Anticoagulation

Patients sous héparine de bas poids moléculaire, warfarine (avec un INR stable) ou anticoagulants oraux directs (AOD) qui ont reçu une dose stable de sont éligibles. Les patients traités pour une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) doivent avoir été traités pendant au moins 6 semaines avant le début du traitement.

Espérance de vie

Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois avec un traitement approprié.

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant un sarcome primaire connu du SNC ou des métastases du SNC ne sont pas éligibles. Remarque : L’imagerie cérébrale n’est pas une condition d’éligibilité. Les tumeurs à extension intracrânienne seront autorisées.
• Les patients présentant le diagnostic histologique suivant ne sont pas éligibles : tumeurs localement agressives intermédiaires telles que définies par l'OMS, tumeur rhabdoïde maligne, sarcome des parties molles alvéolaires, fibrosarcome infantile, dermatofibrosarcome protuberans non résécable/métastatique, tumeur myofibroblastique inflammatoire, fibromatose desmoïde, rhabdomyosarcome, petites cellules rondes desmoplasiques. tumeur, sarcome positif à fusion BCOR-CCNB3.
• Diathèse hémorragique : les patients présentant des signes d'hémorragie active ou de diathèse hémorragique seront exclus (Remarque : les patients âgés de > 17 ans présentant un excès de 2,5 mL d'hémoptysie ne sont pas éligibles).
• Hypertension non contrôlée : les patients souffrant d'hypertension non contrôlée (grade CTCAE v5 ≥ 2) ne sont pas éligibles. L'hypertension doit être bien contrôlée avec des doses stables de médicaments pendant au moins deux semaines.

Thérapie antérieure

• Les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement systémique préalable pour le traitement du NRSTS
• Les patients ne doivent avoir subi aucune chimiothérapie antérieure à base d'anthracycline ou d'ifosfamide.
• Les patients ne doivent avoir jamais utilisé de pazopanib ou d'ITK multi-ciblés similaire.

Les patients ne doivent avoir subi aucune radiothérapie préalable sur les sites impliqués par la tumeur.

Remarque : les patients précédemment traités pour un cancer non-NRSTS sont éligibles à condition qu'ils satisfassent aux exigences thérapeutiques antérieures. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt sont exclus.

• Substrats CYP3A4 AVEC indices thérapeutiques étroits : patients recevant de manière chronique des médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 et avec des indices thérapeutiques étroits dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, le pimozide, l'aripiprazole, le triazolam, l'ergotamine et l'halofantrine ne sont pas éligibles. Remarque : l'utilisation du fentanyl est autorisée.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : patients recevant de manière chronique des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'itraconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, de nombreux INNTI, le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse ne sont pas éligibles.
• Inducteurs du CYP3A4 : patients recevant de manière chronique des médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis ne sont pas éligibles (à l'exception des glucocorticoïdes).
• Certains médicaments associés à un risque d'allongement de l'intervalle QTc et/ou de torsades de pointes, bien que non interdits, doivent être évités ou remplacés par des médicaments ne comportant pas ces risques, si possible.

• Sujets présentant une condition pouvant altérer la capacité d'absorption des médicaments oraux/produits expérimentaux, notamment :

  • interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, y compris, mais sans s'y limiter, une résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle
  • ulcère gastroduodénal actif
  • syndrome de malabsorption

3.4.12 Thérapie de remplacement de la thyroïde : les patients qui nécessitent un traitement de remplacement de la thyroïde ne sont pas éligibles s'ils n'ont pas reçu une dose de remplacement stable pendant au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

3.4.13 Sujets présentant une affection pouvant augmenter le risque d'hémorragie gastro-intestinale ou de perforation gastro-intestinale, notamment :

• ulcère gastroduodénal actif
• lésions métastatiques intraluminales connues
• maladie inflammatoire de l'intestin (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn) ou autres affections gastro-intestinales qui augmentent le risque de perforation
• antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.

3.4.14 Embolie pulmonaire ou TVP. Les patients ne doivent pas avoir ressenti :

• Une embolie pulmonaire ou une TVP non traitée au cours des 6 derniers mois ou
• embolie pulmonaire traitée ou TVP qui a été traitée par anticoagulation thérapeutique pendant moins de 6 semaines
• thrombose artérielle au cours des 12 derniers mois

Antécédents de plaie, d'ulcère ou de fracture osseuse grave ou non cicatrisante.

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

Les sujets séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le pazopanib. De plus, ces sujets courent un risque accru d’infections mortelles lorsqu’ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle.

Patients qui reçoivent un ou plusieurs autres agents expérimentaux.

La grossesse et l'allaitement

• Grossesse et allaitement Les patientes enceintes ne sont pas éligibles en raison des risques d'événements indésirables fœtaux et tératogènes observés dans les études animales/humaines.
• Les femmes allaitantes ne sont pas éligibles à moins qu'elles n'aient accepté de ne pas allaiter leur bébé pendant le traitement et pendant une période d'un mois après la fin du traitement.
• Les patientes en âge de procréer ne sont pas éligibles à moins qu'un résultat négatif au test de grossesse n'ait été obtenu.
• Refus d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement s'ils sont sexuellement actifs avec un potentiel reproducteur.