NRSTS2021, eine risikoadaptierte Studie zur Bewertung der Erhaltungstherapie mit Pazopanib, begrenzter Marge, dosiseskalierter Strahlentherapie und Selinexor bei Nicht-Rhabdomyosarkom-Weichteilsarkomen (NRSTS)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien – Alle Patienten

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Biopsie, die die Diagnose von NRSTS feststellte, ≤ 30 Jahre alt sein.
• Chirurgische Resektion: Patienten, die vor der Einschreibung eine Vorabresektion hatten, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb von 28 Tagen nach der Resektion mit der Therapie beginnen können, sofern andere Zulassungskriterien erfüllt sind. Eine verzögerte Resektion wird bei allen Patienten mit mittlerem und hohem Erkrankungsrisiko bevorzugt.
• Lansky-Leistungsstatus-Score ≥ 60 für Patienten ≤ 16 Jahre. Karnofsky-Leistungsstatus-Score ≥ 60 für Patienten > 16 Jahre. Bitte beachten Sie, dass Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig gelten.

Diagnose

• Patienten mit CIC-DUX 4-umgeordneten Sarkomen werden nur in die Hochrisikoschicht aufgenommen, unabhängig vom Vorliegen einer Metastasierung, der Größe oder dem Resektionsstatus.

Der Patient hat eine Erkrankung mit geringem Risiko, wenn er Folgendes hat:

• Niedriggradiger Tumor jeder Größe, bei dem chirurgische Ränder von R0 oder R1 erwartet oder erreicht werden.
• Hochgradige Tumoren mit einer Größe von < 5 cm, bei denen R0- oder R1-Resektionsränder erwartet oder erreicht werden.

Der Patient muss über eine ausreichende Organfunktion in den Organen verfügen, die im Strahlentherapiebereich liegen.

Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR > 70 ml/min/1,73 m2, oder
• Ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4 > 16 Jahre 1,5 1,4

Angemessene Leberfunktion, definiert als:

• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• SGOT (AST) oder SGPT (ALT) < 2,5 x ULN für das Alter

Angemessene Herzfunktion, definiert als:

• Ejektionsfraktion von > 55 % im Echokardiogramm oder Herz-MRT
• QTc < 480 ms

Angemessene Lungenfunktion definiert als:

• Keine Hinweise auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und ein Ruhepulsoximetriewert von > 94 % bei Raumluft, sofern eine klinische Indikation für eine Bestimmung besteht.

Einschlusskriterien – Teilnehmer mit mittlerem und hohem Risiko

Der Patient hat ein mittleres Risiko, wenn er Folgendes hat:

• Niedriggradige, nicht metastasierende, zunächst nicht resezierbare Erkrankung bei Studieneinschluss, bei der eine verzögerte Resektion geplant ist.
• Hochgradige, < 5 cm große, nicht metastasierende, zunächst nicht resezierbare Erkrankung bei Studieneinschluss, bei der eine verzögerte Resektion geplant ist. Zu beachten ist, dass für diesen Arm Patienten in Frage kommen, die in den Arm mit geringem Risiko aufgenommen wurden und keine vollständige Gesamtresektion erreichen konnten, obwohl eine verzögerte erneute Resektion geplant ist.
• Hochgradiger Tumor > 5 cm, der potenziell resezierbar ist.

Patient mit hohem Risiko, wenn der Patient:

• Metastasierende Erkrankung bei Vorstellung
• Nicht resezierbare Erkrankung bei Studieneinschluss, bei der eine verzögerte Resektion nicht zu erwarten ist. Zu beachten ist, dass Patienten, die in den Arm mit geringem Risiko aufgenommen wurden und keine vollständige Gesamtresektion erreichen konnten, obwohl eine verzögerte erneute Resektion nicht geplant ist, für diesen Arm in Frage kommen.
• CIC-DUX4-umgeordnetes Sarkom

Organfunktion

Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

• Absolute Neutrophilenzahl > 1000/µL
• Thrombozytenzahl > 100.000/µL
• Hämoglobin > 8 g/dl für Patienten < 16 Jahre
• Hämoglobin > 9 g/dl für Patienten > 16 Jahre

Hinweis: 7 Tage vor Laboruntersuchungen zur Feststellung der Eignung sind keine Transfusionen zulässig.

Angemessene Nierenfunktion, definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR > 70 ml/min/1,73 m2, oder
• Ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 2 bis < 6 Jahre 0,8 0,8 6 bis < 10 Jahre 1 1 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4 > 16 Jahre 1,5 1,4

Angemessene Leberfunktion, definiert als:

• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• SGOT (AST) oder SGPT (ALT) < 2,5 x ULN für das Alter

Angemessene Herzfunktion, definiert als:

• Ejektionsfraktion von > 55 % im Echokardiogramm oder Herz-MRT
• QTc < 480 ms

Angemessene Lungenfunktion definiert als:

• Keine Hinweise auf Ruhedyspnoe, keine Belastungsintoleranz und ein Ruhepulsoximetriewert von > 94 % bei Raumluft, sofern eine klinische Indikation für eine Bestimmung besteht.

Antikoagulation

Geeignet sind Patienten, die Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Warfarin (mit stabilem INR) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOAC) einnehmen und eine stabile Dosis erhalten haben. Patienten, die wegen einer Lungenembolie oder tiefen Venenthrombose (TVT) behandelt werden, müssen vor Beginn der Therapie mindestens 6 Wochen lang behandelt worden sein.

Lebenserwartung

Der Patient muss bei entsprechender Therapie eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannten primären ZNS-Sarkomen oder ZNS-Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Eine Bildgebung des Gehirns ist keine Teilnahmevoraussetzung. Tumoren mit intrakranieller Ausdehnung sind zulässig.
• Patienten mit der folgenden histologischen Diagnose sind nicht teilnahmeberechtigt: mittelschwere lokal aggressive Tumoren im Sinne der WHO, bösartiger rhabdoider Tumor, alveoläres Weichteilsarkom, infantiles Fibrosarkom, inoperables/metastasiertes Dermatofibrosarcoma protuberans, entzündlicher myofibroblastischer Tumor, Desmoidfibromatose, Rhabdomyosarkom, desmoplastische kleine runde Zelle Tumor, BCOR-CCNB3-Fusions-positives Sarkom.
• Blutungsdiathese: Patienten mit Anzeichen einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese werden ausgeschlossen (Hinweis: Patienten im Alter von > 17 Jahren mit mehr als 2,5 ml Hämoptyse sind nicht teilnahmeberechtigt).
• Unkontrollierter Bluthochdruck: Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck (CTCAE v5 Grad ≥ 2) sind nicht teilnahmeberechtigt. Der Bluthochdruck muss mit stabilen Medikamentendosen für mindestens zwei Wochen gut kontrolliert werden.

Vorherige Therapie

• Die Patienten dürfen zuvor keine systemische Therapie zur Behandlung des NRSTS erhalten haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Anthrazyklin- oder Ifosfamid-Chemotherapie erhalten haben
• Die Patienten dürfen zuvor weder Pazopanib noch einen ähnlichen multizielgerichteten TKI eingenommen haben.

Die Patienten dürfen zuvor keine Strahlentherapie an tumorbefallenen Stellen erhalten haben.

Hinweis: Patienten, die zuvor wegen einer Nicht-NRSTS-Krebserkrankung behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie die Voraussetzungen für die vorherige Therapie erfüllen. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben, sind ausgeschlossen.

• CYP3A4-Substrate MIT engen therapeutischen Indizes: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss chronisch Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden und mit engen therapeutischen Indizes, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Pimozid, Aripiprazol, Triazolam, Ergotamin und Halofantrin, sind nicht teilnahmeberechtigt. Hinweis: Die Verwendung von Fentanyl ist zulässig.
• CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie chronisch Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen wirksame CYP3A4-Inhibitoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, viele NNRTIs, Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• CYP3A4-Induktoren: Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss chronisch Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut, sind nicht teilnahmeberechtigt (mit Ausnahme von Glukokortikoiden).
• Bestimmte Medikamente, die mit dem Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder eines Torsade-de-Pointes-Syndroms verbunden sind, sollten nach Möglichkeit vermieden oder durch Medikamente ersetzt werden, die dieses Risiko nicht bergen, auch wenn sie nicht verboten sind.

• Probanden mit einer Erkrankung, die die Fähigkeit zur Aufnahme oraler Medikamente/Prüfpräparate beeinträchtigen könnte, einschließlich:

  • frühere chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, größere Magen- oder Dünndarmresektionen
  • aktive Magengeschwürerkrankung
  • Malabsorptionssyndrom

3.4.12 Schilddrüsenersatztherapie: Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie vor Studieneinschluss mindestens 4 Wochen lang keine stabile Ersatzdosis erhalten haben.

3.4.13 Personen mit Erkrankungen, die das Risiko von Magen-Darm-Blutungen oder Magen-Darm-Perforationen erhöhen können, einschließlich:

• aktive Magengeschwürerkrankung
• bekannte intraluminale metastatische Läsionen
• entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere Magen-Darm-Erkrankungen, die das Risiko einer Perforation erhöhen
• Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen oder intraabdominellen Abszessen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.

3.4.14 Lungenembolie oder TVT. Die Patienten dürfen Folgendes nicht erlebt haben:

• Eine unbehandelte Lungenembolie oder TVT in den letzten 6 Monaten oder
• behandelte Lungenembolie oder TVT, die weniger als 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurde
• arterielle Thrombose in den letzten 12 Monaten

Schwere oder nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch in der Vorgeschichte.

Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Pazopanib nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden.

Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft und Stillzeit Schwangere Patientinnen sind aufgrund des Risikos fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurde, von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Stillende Frauen sind nicht berechtigt, es sei denn, sie haben zugestimmt, ihre Säuglinge während der Behandlung und für einen Zeitraum von einem Monat nach Abschluss der Behandlung nicht zu stillen.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind von der Teilnahme ausgeschlossen, es sei denn, es liegt ein negatives Schwangerschaftstestergebnis vor.
• Unwilligkeit, während der Dauer ihrer Studienteilnahme und für mindestens 1 Monat nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn sie sexuell aktiv sind und Fortpflanzungspotenzial haben.