NRSTS2021, een risico-aangepast onderzoek ter evaluatie van onderhoud Pazopanib, beperkte marge, dosis-geëscaleerde radiotherapie en Selinexor bij niet-rabdomyosarcoom wekedelensarcoom (NRSTS)

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria - Alle patiënten

• Patiënten moeten ≤ 30 jaar oud zijn op het moment van de biopsie die de diagnose NRSTS vaststelde.
• Chirurgische resectie: Patiënten die voorafgaand aan de inschrijving een resectie hebben ondergaan, komen in aanmerking als zij binnen 28 dagen na de resectie met de behandeling kunnen beginnen, ervan uitgaande dat aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan. Uitgestelde resectie heeft de voorkeur voor alle patiënten met een middelmatig en hoog risico op de ziekte.
• Lansky-prestatiestatusscore ≥ 60 voor patiënten ≤ 16 jaar. Karnofsky-prestatiestatusscore ≥ 60 voor patiënten >16 jaar. Let op: patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd met het oog op het beoordelen van de prestatiescore.

Diagnose

• Patiënten met CIC-DUX 4-geherrangschikte sarcomen zullen alleen in het hoogrisicostratum worden opgenomen, ongeacht de aanwezigheid van metastasen, grootte of resectiestatus.

De patiënt heeft een ziekte met een laag risico als de patiënt een:

• Laaggradige tumor van elke omvang waarbij chirurgische R0- of R1-marges worden verwacht of bereikt.
• Hoogwaardige tumoren die < 5 cm groot zijn en waarbij R0- of R1-resectiemarges worden verwacht of bereikt.

De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben in de organen die zich binnen het radiotherapiegebied bevinden.

Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR > 70 ml/min/1,73 m2, of
• Een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt

Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4 > 16 jaar 1,5 1,4

Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• SGOT (AST) of SGPT (ALT) < 2,5 x ULN voor leeftijd

Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• Ejectiefractie van > 55% door echocardiogram of cardiale MRI
• QTc < 480 msec

Adequate longfunctie gedefinieerd als:

• Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en een pulsoximetriewaarde in rust > 94% bij kamerlucht als er een klinische indicatie voor bepaling is.

Inclusiecriteria - Deelnemers met gemiddeld en hoog risico

De patiënt heeft een intermediair risico als de patiënt een:

• Laaggradige, niet-gemetastaseerde, aanvankelijk niet-reseceerbare ziekte bij deelname aan de studie, waarbij uitgestelde resectie gepland is.
• Hooggradige, < 5 cm grote, niet-gemetastaseerde, aanvankelijk niet-reseceerbare ziekte bij deelname aan de studie, waarbij uitgestelde resectie gepland is. Let op: patiënten die deelnamen aan de arm met laag risico en die niet in staat waren een totale totale resectie te bereiken waarbij uitgestelde resectie gepland is, komen in aanmerking voor deze arm.
• Hooggradige tumor > 5 cm die potentieel reseceerbaar is.

Patiënt hoog risico als de patiënt:

• Metastatische ziekte bij presentatie
• Inoperabele ziekte bij deelname aan het onderzoek, waarbij uitgestelde resectie niet wordt verwacht. Let op: patiënten die deelnamen aan de arm met laag risico en die niet in staat waren een totale totale resectie te bereiken waarbij uitgestelde re-resectie niet gepland is, komen in aanmerking voor deze arm.
• CIC-DUX4 herschikt sarcoom

Orgelfunctie

Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

• Absoluut aantal neutrofielen > 1000/μl
• Aantal bloedplaatjes > 100.000/μl
• Hemoglobine > 8 g/dl voor patiënten < 16 jaar oud
• Hemoglobine > 9 g/dl voor patiënten > 16 jaar

Let op: Er zijn geen transfusies toegestaan ​​7 dagen voorafgaand aan laboratoriumonderzoek om de geschiktheid te bepalen.

Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR > 70 ml/min/1,73 m2, of
• Een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt

Leeftijd Maximaal serumcreatinine (mg/dl) Man Vrouw 2 tot < 6 jaar 0,8 0,8 6 tot < 10 jaar 1 1 10 tot < 13 jaar 1,2 1,2 13 tot < 16 jaar 1,5 1,4 > 16 jaar 1,5 1,4

Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• SGOT (AST) of SGPT (ALT) < 2,5 x ULN voor leeftijd

Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

• Ejectiefractie van > 55% door echocardiogram of cardiale MRI
• QTc < 480 msec

Adequate longfunctie gedefinieerd als:

• Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie en een pulsoximetriewaarde in rust > 94% bij kamerlucht als er een klinische indicatie voor bepaling is.

Antistolling

Patiënten die een laagmoleculaire heparine, warfarine (met een stabiele INR) of directe orale anticoagulantia (DOAC) gebruiken en die een stabiele dosis hebben gebruikt, komen in aanmerking. Patiënten die worden behandeld voor een longembolie of diepe veneuze trombose (DVT) moeten minimaal 6 weken zijn behandeld voordat de behandeling wordt gestart.

Levensverwachting

De patiënt moet bij passende therapie een levensverwachting van minimaal 3 maanden hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekend primair CZS-sarcoom of CZS-metastasen komen niet in aanmerking. Let op: Beeldvorming van de hersenen is geen deelnamevereiste. Tumoren met intracraniële uitbreiding zijn toegestaan.
• Patiënten met de volgende histologische diagnose komen niet in aanmerking: intermediaire lokaal agressieve tumoren zoals gedefinieerd door de WHO, kwaadaardige rhabdoïde tumor, alveolair zachte deel sarcoom, infantiel fibrosarcoom, inoperabel/metastatisch dermatofibrosarcoma protuberans, inflammatoire myofibroblastische tumor, desmoïde fibromatose, rhabdomyosarcoom, desmoplastische kleine ronde cel tumor, BCOR-CCNB3-fusie-positief sarcoom.
• Bloedingsdiathese: Patiënten met tekenen van actieve bloeding of bloedingsdiathese worden uitgesloten (Opmerking: Patiënten ouder dan 17 jaar met meer dan 2,5 ml bloedspuwing komen niet in aanmerking).
• Ongecontroleerde hypertensie: Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (CTCAE v5 graad ≥ 2) komen niet in aanmerking. Hypertensie moet gedurende ten minste twee weken goed onder controle worden gehouden met stabiele doses medicatie.

Voorafgaande therapie

• Patiënten mogen geen eerdere systemische therapie hebben gehad voor de behandeling van de NRSTS
• Patiënten mogen niet eerder chemotherapie met antracycline of ifosfamide hebben gehad
• Patiënten mogen niet eerder pazopanib of een soortgelijke multi-targeted TKI hebben gebruikt.

Patiënten mogen geen eerdere radiotherapie hebben ondergaan op plaatsen waar de tumor betrokken is.

Opmerking: Patiënten die eerder zijn behandeld voor een niet-NRSTS-kanker komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze voldoen aan de vereisten voor eerdere therapie. Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voordat zij aan het onderzoek deelnamen, of patiënten die niet hersteld zijn van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend, worden uitgesloten.

• CYP3A4-substraten MET smalle therapeutische indexen: Patiënten die chronisch medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en met smalle therapeutische indexen binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie, inclusief maar niet beperkt tot pimozide, aripiprazol, triazolam, ergotamine en halofantrine, komen niet in aanmerking. Let op: het gebruik van fentanyl is toegestaan.
• CYP3A4-remmers: Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chronisch geneesmiddelen krijgen die bekende krachtige CYP3A4-remmers zijn, waaronder maar niet beperkt tot itraconazol, claritromycine, erytromycine, veel NNRTI's, diltiazem, verapamil en grapefruitsap, komen niet in aanmerking.
• CYP3A4-inductoren: Patiënten die binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie chronisch geneesmiddelen krijgen die bekende krachtige CYP3A4-inductoren zijn, inclusief maar niet beperkt tot carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, komen niet in aanmerking (met uitzondering van glucocorticoïden).
• Bepaalde medicijnen die gepaard gaan met een risico op QTc-verlenging en/of Torsade's de Pointes, hoewel niet verboden, moeten indien mogelijk worden vermeden of vervangen door medicijnen die deze risico's niet met zich meebrengen.

• Proefpersonen met een aandoening die het vermogen om orale medicatie/onderzoeksproducten te absorberen kan belemmeren, waaronder:

  • eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot grote resectie van de maag of dunne darm
  • actieve maagzweerziekte
  • malabsorptiesyndroom

3.4.12 Schildkliervervangende therapie: Patiënten die schildkliervervangende therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek geen stabiele vervangingsdosis hebben gekregen.

3.4.13 Personen met een aandoening die het risico op gastro-intestinale bloedingen of gastro-intestinale perforaties kan verhogen, waaronder:

• actieve maagzweerziekte
• bekende intraluminale metastatische laesies
• inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn) of andere gastro-intestinale aandoeningen die het risico op perforatie verhogen
• voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforaties of intra-abdominaal abcessen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

3.4.14 Longembolie of DVT. Patiënten mogen geen last hebben gehad van:

• Een onbehandelde longembolie of DVT in de afgelopen 6 maanden of
• behandelde longembolie of DVT die minder dan 6 weken met therapeutische antistolling is behandeld
• arteriële trombose in de afgelopen 12 maanden

Voorgeschiedenis van ernstige of niet-genezende wonden, zweren of botbreuken.

Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.

HIV-positieve proefpersonen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met pazopanib. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergsuppressieve therapie.

Patiënten die een of meer andere onderzoeksagentia krijgen.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap en borstvoeding Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, komen niet in aanmerking vanwege de risico's op foetale en teratogene bijwerkingen, zoals blijkt uit onderzoeken bij dieren/mensen.
• Vrouwen die borstvoeding geven komen niet in aanmerking tenzij zij hebben afgesproken hun kinderen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling en gedurende een periode van 1 maand na voltooiing van de behandeling.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, komen niet in aanmerking, tenzij een negatief resultaat van de zwangerschapstest is verkregen.
• Onwil om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 1 maand nadat de behandeling is voltooid, indien zij seksueel actief zijn en zich kunnen voortplanten.