NRSTS2021, uno studio adattato al rischio per la valutazione del mantenimento di pazopanib, margine limitato, radioterapia a dose incrementata e selinexor nel sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (NRSTS)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione: tutti i pazienti

• I pazienti devono avere ≤ 30 anni al momento della biopsia che ha stabilito la diagnosi di NRSTS.
• Resezione chirurgica: i pazienti che hanno subito una resezione anticipata prima dell'arruolamento saranno idonei se saranno in grado di iniziare la terapia entro 28 giorni dalla resezione presupponendo che siano soddisfatti altri criteri di idoneità. La resezione ritardata è preferibile per tutti i pazienti con malattia a rischio intermedio e alto.
• Punteggio del performance status Lansky ≥ 60 per i pazienti di età ≤ 16 anni. Punteggio Karnofsky performance status ≥ 60 per i pazienti di età >16 anni. Nota: i pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

Diagnosi

• I pazienti con sarcomi riarrangiati CIC-DUX 4 verranno arruolati solo nello strato ad alto rischio, indipendentemente dalla presenza di metastasi, dimensioni o stato di resezione.

Il paziente ha una malattia a basso rischio se ha:

• Tumore di basso grado di qualsiasi dimensione in cui sono previsti o raggiunti margini chirurgici R0 o R1.
• Tumori ad alto grado < 5 cm in cui sono previsti o raggiunti margini di resezione R0 o R1.

Il paziente deve avere una funzione organica adeguata negli organi che rientreranno nel campo della radioterapia.

Funzione renale adeguata definita come:

• Clearance della creatinina o GFR del radioisotopo > 70 mL/min/1,73 m2, o
• Una creatinina sierica normale in base all'età/sesso come segue

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschi Femmine da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4 > 16 anni 1,5 1,4

Funzionalità epatica adeguata definita come:

• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età
• SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 2,5 x ULN per età

Funzione cardiaca adeguata definita come:

• Frazione di eiezione > 55% all'ecocardiogramma o alla risonanza magnetica cardiaca
• QTc < 480 ms

Funzione polmonare adeguata definita come:

• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio fisico e una lettura della pulsossimetria a riposo > 94% in aria ambiente se vi è indicazione clinica per la determinazione.

Criteri di inclusione - Partecipanti a rischio intermedio e alto

Il paziente ha un rischio intermedio se ha:

• Malattia non metastatica di basso grado, inizialmente non resecabile, al momento dell'arruolamento nello studio in cui è pianificata una resezione ritardata.
• Malattia non metastatica di alto grado < 5 cm, inizialmente non resecabile, al momento dell'arruolamento nello studio in cui è pianificata una resezione ritardata. Da notare che i pazienti arruolati nel braccio a basso rischio che non sono stati in grado di ottenere una resezione totale lorda laddove è pianificata una nuova resezione ritardata sono idonei per questo braccio.
• Tumore ad alto grado > 5 cm potenzialmente resecabile.

Paziente ad alto rischio se il paziente ha:

• Malattia metastatica alla presentazione
• Malattia non resecabile al momento dell'arruolamento nello studio in cui non è prevista una resezione ritardata. Da notare che i pazienti arruolati nel braccio a basso rischio che non sono stati in grado di ottenere una resezione totale lorda laddove non è pianificata una nuova resezione ritardata sono idonei per questo braccio.
• Sarcoma riarrangiato CIC-DUX4

Funzione dell'organo

Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

• Conta assoluta dei neutrofili > 1000/μL
• Conta piastrinica > 100.000/μL
• Emoglobina > 8 g/dL per i pazienti di età < 16 anni
• Emoglobina > 9 g/dL per i pazienti di età > 16 anni

Nota: non sono consentite trasfusioni 7 giorni prima degli studi di laboratorio per determinare l'idoneità.

Funzione renale adeguata definita come:

• Clearance della creatinina o GFR del radioisotopo > 70 mL/min/1,73 m2, o
• Una creatinina sierica normale in base all'età/sesso come segue

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Maschi Femmine da 2 a < 6 anni 0,8 0,8 da 6 a < 10 anni 1 1 da 10 a < 13 anni 1,2 1,2 da 13 a < 16 anni 1,5 1,4 > 16 anni 1,5 1,4

Funzionalità epatica adeguata definita come:

• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età
• SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 2,5 x ULN per età

Funzione cardiaca adeguata definita come:

• Frazione di eiezione > 55% all'ecocardiogramma o alla risonanza magnetica cardiaca
• QTc < 480 ms

Funzione polmonare adeguata definita come:

• Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio fisico e una lettura della pulsossimetria a riposo > 94% in aria ambiente se vi è indicazione clinica per la determinazione.

Anticoagulazione

Sono ammissibili i pazienti in trattamento con eparina a basso peso molecolare, warfarin (con un INR stabile) o anticoagulanti orali diretti (DOAC) che hanno assunto una dose stabile di. I pazienti in trattamento per embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) devono essere stati trattati per almeno 6 settimane prima di iniziare il trattamento terapeutico.

Aspettativa di vita

Il paziente deve avere un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi con una terapia adeguata.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con sarcoma primario noto al sistema nervoso centrale o metastasi al sistema nervoso centrale non sono idonei. Nota: l'imaging cerebrale non è un requisito di ammissibilità. Saranno ammessi tumori con estensione intracranica.
• Non sono eleggibili i pazienti con la seguente diagnosi istologica: tumori localmente aggressivi intermedi come definiti dall'OMS, tumore rabdoide maligno, sarcoma alveolare delle parti molli, fibrosarcoma infantile, dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile/metastatico, tumore miofibroblastico infiammatorio, fibromatosi desmoide, rabdomiosarcoma, cellule rotonde piccole desmoplastiche. tumore, sarcoma positivo alla fusione BCOR-CCNB3.
• Diatesi emorragica: saranno esclusi i pazienti con evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica (Nota: i pazienti di età > 17 anni con un eccesso di 2,5 ml di emottisi non sono idonei).
• Ipertensione non controllata: i pazienti con ipertensione non controllata (grado CTCAE v5 ≥ 2) non sono idonei. L’ipertensione deve essere ben controllata con dosi stabili di farmaci per almeno due settimane.

Terapia precedente

• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per il trattamento dell'NRSTS
• I pazienti non dovevano essere stati sottoposti in precedenza a chemioterapia con antracicline o ifosfamide
• I pazienti non dovevano aver utilizzato in precedenza pazopanib o simili TKI multi-target.

I pazienti non devono essere stati sottoposti a precedente radioterapia nei siti coinvolti dal tumore.

Nota: i pazienti precedentemente trattati per un cancro non NRSTS sono idonei a condizione che soddisfino i precedenti requisiti terapeutici. Sono stati esclusi i pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o quelli che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• Substrati del CYP3A4 CON indici terapeutici ristretti: i pazienti che ricevono cronicamente farmaci noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 e con indici terapeutici ristretti entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a pimozide, aripiprazolo, triazolam, ergotamina e alofantrina, non sono idonei. Nota: l'uso del fentanil è consentito.
• Inibitori del CYP3A4: i pazienti che ricevono cronicamente farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a itraconazolo, claritromicina, eritromicina, molti NNRTI, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo, non sono idonei.
• Induttori del CYP3A4: i pazienti che ricevono cronicamente farmaci noti come potenti induttori del CYP3A4 nei 14 giorni precedenti l'arruolamento nello studio, inclusi ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni, non sono idonei (ad eccezione dei glucocorticoidi).
• Alcuni farmaci associati a un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc e/o torsione di punta, sebbene non vietati, dovrebbero essere evitati o sostituiti con farmaci che non comportano questi rischi, se possibile.

• Soggetti con qualsiasi condizione che possa compromettere la capacità di assorbire farmaci orali/prodotti sperimentali, tra cui:

  • precedenti procedure chirurgiche che incidono sull'assorbimento, incluse, ma non limitate a, resezioni maggiori dello stomaco o dell'intestino tenue
  • ulcera peptica attiva
  • sindrome da malassorbimento

3.4.12 Terapia sostitutiva tiroidea: i pazienti che necessitano di terapia sostitutiva tiroidea non sono idonei se non hanno ricevuto una dose sostitutiva stabile per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.

3.4.13 Soggetti con qualsiasi condizione che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale o perforazione gastrointestinale, tra cui:

• ulcera peptica attiva
• lesioni metastatiche intraluminali note
• malattia infiammatoria intestinale (ad esempio, colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali che aumentano il rischio di perforazione
• storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.

3.4.14 Embolia polmonare o TVP. I pazienti non devono aver sperimentato:

• Un'embolia polmonare o TVP non trattata negli ultimi 6 mesi o
• embolia polmonare trattata o TVP trattata con anticoagulanti terapeutici per meno di 6 settimane
• trombosi arteriosa negli ultimi 12 mesi

Storia di ferite gravi o non guarite, ulcere o fratture ossee.

Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

I soggetti positivi all'HIV in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con pazopanib. Inoltre, questi soggetti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo.

Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.

Gravidanza e allattamento al seno

• Gravidanza e allattamento Le pazienti di sesso femminile in gravidanza non sono idonee a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni osservati negli studi su animali/uomo.
• Le donne che allattano non sono idonee a meno che non abbiano accettato di non allattare i propri bambini durante il trattamento e per un periodo di 1 mese successivo al completamento del trattamento.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sono idonee a meno che non sia stato ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza.
• Riluttanza a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo il completamento del trattamento se sessualmente attivi con potenziale riproduttivo.