NRSTS2021, um estudo adaptado ao risco que avalia manutenção de pazopanibe, margem limitada, radioterapia com dose escalonada e selinexor em sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma (NRSTS)

Critério de inclusão:

Critérios de Inclusão - Todos os Pacientes

• Os pacientes devem ter ≤ 30 anos no momento da biópsia que estabeleceu o diagnóstico de NRSTS.
• Ressecção cirúrgica: os pacientes que tiveram uma ressecção inicial antes da inscrição serão elegíveis se puderem iniciar a terapia dentro de 28 dias após a ressecção, presumindo que outros critérios de elegibilidade sejam atendidos. A ressecção tardia é preferida para todos os pacientes com doença de risco intermediário e alto.
• Pontuação de status de desempenho de Lansky ≥ 60 para pacientes ≤ 16 anos de idade. Pontuação de status de desempenho de Karnofsky ≥ 60 para pacientes >16 anos de idade. Observe que os pacientes que não conseguem andar por causa da paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação da pontuação de desempenho.

Diagnóstico

• Pacientes com sarcomas rearranjados CIC-DUX 4 serão inscritos apenas no estrato de alto risco, independentemente da presença de metástase, tamanho ou status de ressecção.

O paciente tem doença de baixo risco se tiver:

• Tumor de baixo grau de qualquer tamanho onde as margens cirúrgicas R0 ou R1 são antecipadas ou alcançadas.
• Tumores de alto grau < 5 cm onde as margens de ressecção R0 ou R1 são antecipadas ou alcançadas.

O paciente deve ter função orgânica adequada nos órgãos que estarão no campo da radioterapia.

Função renal adequada definida como:

• Depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo > 70 mL/min/1,73 m2, ou
• Uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo, como segue

Idade Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Feminino 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4 > 16 anos 1,5 1,4

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 2,5 x LSN para idade

Função cardíaca adequada definida como:

• Fração de ejeção > 55% por ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca
• QTc < 480 mseg

Função pulmonar adequada definida como:

• Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e leitura de oximetria de pulso em repouso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação.

Critérios de Inclusão - Participantes de Risco Intermediário e Alto

O paciente tem risco intermediário se tiver:

• Doença não metastática de baixo grau inicialmente irressecável no momento da inscrição no estudo onde a ressecção tardia está planejada.
• Doença não metastática de alto grau < 5 cm, inicialmente irressecável no momento da inscrição no estudo, onde a ressecção tardia está planejada. É digno de nota que os pacientes inscritos no braço de baixo risco que não conseguiram atingir a ressecção total bruta quando a ressecção tardia está planejada são elegíveis para este braço.
• Tumor de alto grau > 5 cm potencialmente ressecável.

Paciente de alto risco se o paciente tiver:

• Doença metastática na apresentação
• Doença irressecável no momento da inscrição no estudo, onde a ressecção tardia não é prevista. É digno de nota que os pacientes inscritos no braço de baixo risco que não conseguiram atingir a ressecção total bruta quando a ressecção tardia não está planejada são elegíveis para este braço.
• Sarcoma reorganizado CIC-DUX4

Função do órgão

Função adequada da medula óssea definida como:

• Contagem absoluta de neutrófilos > 1000/µL
• Contagem de plaquetas > 100.000/µL
• Hemoglobina > 8 g/dL para pacientes < 16 anos de idade
• Hemoglobina > 9 g/dL para pacientes > 16 anos de idade

Nota: Não são permitidas transfusões 7 dias antes dos estudos laboratoriais para determinar a elegibilidade.

Função renal adequada definida como:

• Depuração de creatinina ou TFG de radioisótopo > 70 mL/min/1,73 m2, ou
• Uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo, como segue

Idade Creatinina sérica máxima (mg/dL) Masculino Feminino 2 a < 6 anos 0,8 0,8 6 a < 10 anos 1 1 10 a < 13 anos 1,2 1,2 13 a < 16 anos 1,5 1,4 > 16 anos 1,5 1,4

Função hepática adequada definida como:

• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• SGOT (AST) ou SGPT (ALT) < 2,5 x LSN para idade

Função cardíaca adequada definida como:

• Fração de ejeção > 55% por ecocardiograma ou ressonância magnética cardíaca
• QTc < 480 mseg

Função pulmonar adequada definida como:

• Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício e leitura de oximetria de pulso em repouso > 94% em ar ambiente se houver indicação clínica para determinação.

Anticoagulação

Pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular, varfarina (com INR estável) ou anticoagulantes orais diretos (DOAC) que receberam uma dose estável de são elegíveis. Os pacientes em tratamento de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) devem ter sido tratados por um mínimo de 6 semanas antes de iniciar o tratamento terapêutico.

Expectativa de vida

O paciente deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses com terapia apropriada.

Critério de exclusão:

• Pacientes com sarcoma primário conhecido do SNC ou metástases do SNC não são elegíveis. Nota: A imagem cerebral não é um requisito de elegibilidade. Serão permitidos tumores com extensão intracraniana.
• Pacientes com o seguinte diagnóstico histológico não são elegíveis: tumores intermediários localmente agressivos, conforme definido pela OMS, tumor rabdóide maligno, sarcoma alveolar de partes moles, fibrossarcoma infantil, dermatofibrossarcoma protuberans irressecável/metastático, tumor miofibroblástico inflamatório, fibromatose desmóide, rabdomiossarcoma, pequenas células redondas desmoplásicas tumor, sarcoma positivo para fusão BCOR-CCNB3.
• Diátese hemorrágica: Pacientes com evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica serão excluídos (Nota: Pacientes com idade > 17 anos com excesso de 2,5 mL de hemoptise não são elegíveis).
• Hipertensão não controlada: Pacientes com hipertensão não controlada (Grau CTCAE v5 ≥ 2) são inelegíveis. A hipertensão deve ser bem controlada com doses estáveis ​​de medicação por pelo menos duas semanas.

Terapia Prévia

• Os pacientes não devem ter recebido terapia sistêmica anterior para o tratamento do NRSTS
• Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia anterior com antraciclina ou ifosfamida
• Os pacientes não devem ter feito uso anterior de pazopanibe ou TKI multi-direcionado semelhante.

Os pacientes não devem ter feito radioterapia anterior em locais envolvidos pelo tumor.

Nota: Pacientes previamente tratados para câncer não NRSTS são elegíveis, desde que atendam aos requisitos de terapia anterior. Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes são excluídos.

• Substratos de CYP3A4 COM índices terapêuticos estreitos: Pacientes que recebem cronicamente medicamentos conhecidos por serem metabolizados pelo CYP3A4 e com índices terapêuticos estreitos nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo, incluindo, mas não limitado a, pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina e halofantrina não são elegíveis. Nota: o uso de fentanil é permitido.
• Inibidores do CYP3A4: Pacientes que recebem cronicamente medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4 nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo, incluindo, mas não se limitando a, itraconazol, claritromicina, eritromicina, muitos NNRTIs, diltiazem, verapamil e suco de toranja não são elegíveis.
• Indutores do CYP3A4: Pacientes que recebem cronicamente medicamentos que são conhecidos como indutores potentes do CYP3A4 nos 14 dias anteriores à inscrição no estudo, incluindo, mas não se limitando a, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina e erva de São João não são elegíveis (com exceção dos glicocorticóides).
• Certos medicamentos associados a risco de prolongamento do intervalo QTc e/ou Torsade de Pointes, embora não proibidos, devem ser evitados ou substituídos por medicamentos que não apresentem esses riscos, se possível.

• Indivíduos com qualquer condição que possa prejudicar a capacidade de absorção de medicamentos orais/produto experimental, incluindo:

  • procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, incluindo, entre outros, ressecção importante do estômago ou intestino delgado
  • úlcera péptica ativa
  • síndrome de má absorção

3.4.12 Terapia de reposição da tireoide: Pacientes que necessitam de terapia de reposição da tireoide não são elegíveis se não tiverem recebido uma dose de reposição estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.

3.4.13 Indivíduos com qualquer condição que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal ou perfuração gastrointestinal, incluindo:

• úlcera péptica ativa
• lesões metastáticas intraluminais conhecidas
• doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais que aumentam o risco de perfuração
• história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.

3.4.14 Embolia pulmonar ou TVP. Os pacientes não devem ter experimentado:

• Uma embolia pulmonar ou TVP não tratada nos últimos 6 meses ou
• embolia pulmonar tratada ou TVP que foi tratada com anticoagulação terapêutica por menos de 6 semanas
• trombose arterial nos últimos 12 meses

História de ferida grave ou que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.

Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com pazopanibe. Além disso, estes indivíduos apresentam risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula óssea.

Pacientes que estão recebendo qualquer outro(s) agente(s) em investigação.

Gravidez e amamentação

• Gravidez e amamentação Pacientes do sexo feminino grávidas não são elegíveis devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos.
• Mulheres lactantes não são elegíveis, a menos que tenham concordado em não amamentar seus bebês durante o tratamento e por um período de 1 mês após o término do tratamento.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não são elegíveis, a menos que um resultado negativo no teste de gravidez tenha sido obtido.
• Relutância em usar um método contraceptivo eficaz durante a participação no estudo e por pelo menos 1 mês após a conclusão do tratamento, se sexualmente ativo com potencial reprodutivo.