NRSTS2021, studie přizpůsobená riziku hodnotící udržovací pazopanib, omezený rozpětí, radiační terapii s eskalací dávky a selinexor u nerabdomyosarkomového sarkomu měkkých tkání (NRSTS)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení – všichni pacienti

• V době biopsie, která stanovila diagnózu NRSTS, musí být pacientům ≤ 30 let.
• Chirurgická resekce: Pacienti, kteří měli před zařazením do studie předem resekci, budou způsobilí, pokud budou schopni zahájit léčbu do 28 dnů od resekce za předpokladu splnění dalších kritérií způsobilosti. Odložená resekce je preferována u všech pacientů se středním a vysoce rizikovým onemocněním.
• Skóre stavu výkonnosti podle Lansky ≥ 60 pro pacienty ve věku ≤ 16 let. Karnofského skóre výkonnostního stavu ≥ 60 pro pacienty >16 let. Všimněte si, že pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

Diagnóza

• Pacienti s přeuspořádanými sarkomy CIC-DUX 4 budou zařazeni pouze do vysoce rizikové vrstvy bez ohledu na přítomnost metastázy, velikost nebo stav resekce.

Pacient má onemocnění s nízkým rizikem, pokud má:

• Nízký tumor jakékoli velikosti, kde se předpokládají nebo dosahují chirurgické okraje R0 nebo R1.
• Nádory vysokého stupně, které jsou < 5 cm, kde se předpokládají nebo dosahují resekční okraje R0 nebo R1.

Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci v orgánech, které budou v oblasti radioterapie.

Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

• Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR > 70 ml/min/1,73 m2, popř
• Normální sérový kreatinin založený na věku/pohlaví následovně

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1 1 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4 > 16 let 1,5 1,4

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk
• SGOT (AST) nebo SGPT (ALT) < 2,5 x ULN pro věk

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• Ejekční frakce > 55 % podle echokardiogramu nebo MRI srdce
• QTc < 480 msec

Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

• Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže a klidový pulzní oxymetrický údaj > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení.

Kritéria začlenění – středně a vysoce rizikoví účastníci

Pacient má střední riziko, pokud má:

• Nemetastázující zpočátku neresekabilní onemocnění nízkého stupně při zařazení do studie, kde je plánována odložená resekce.
• Nemetastázující zpočátku neresekovatelné onemocnění vysokého stupně < 5 cm při zařazení do studie, kde je plánována odložená resekce. Je třeba poznamenat, že pacienti zařazení do ramene s nízkým rizikem, kteří nebyli schopni dosáhnout celkové celkové resekce tam, kde je plánována odložená resekce, jsou způsobilí pro toto rameno.
• Nádor vysokého stupně > 5 cm, který je potenciálně resekabilní.

Pacient je vysoce rizikový, pokud má:

• Metastatické onemocnění při prezentaci
• Neresekovatelné onemocnění při zařazení do studie, kde se nepředpokládá opožděná resekce. Je třeba poznamenat, že pacienti zařazení do ramene s nízkým rizikem, kteří nebyli schopni dosáhnout celkové celkové resekce, kde není plánována odložená resekce, jsou způsobilí pro toto rameno.
• CIC-DUX4 přeskupený sarkom

Funkce orgánů

Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

• Absolutní počet neutrofilů > 1000/µL
• Počet krevních destiček > 100 000/ul
• Hemoglobin > 8 g/dl pro pacienty ve věku < 16 let
• Hemoglobin > 9 g/dl u pacientů ve věku > 16 let

Poznámka: 7 dní před laboratorními studiemi ke stanovení způsobilosti nejsou povoleny žádné transfuze.

Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

• Clearance kreatininu nebo radioizotopová GFR > 70 ml/min/1,73 m2, popř
• Normální sérový kreatinin založený na věku/pohlaví následovně

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) Muž Žena 2 až < 6 let 0,8 0,8 6 až < 10 let 1 1 10 až < 13 let 1,2 1,2 13 až < 16 let 1,5 1,4 > 16 let 1,5 1,4

Přiměřená funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) pro věk
• SGOT (AST) nebo SGPT (ALT) < 2,5 x ULN pro věk

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• Ejekční frakce > 55 % podle echokardiogramu nebo MRI srdce
• QTc < 480 msec

Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

• Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost zátěže a klidový pulzní oxymetrický údaj > 94 % na vzduchu v místnosti, pokud existuje klinická indikace pro stanovení.

Antikoagulace

Vhodné jsou pacienti užívající nízkomolekulární heparin, warfarin (se stabilním INR) nebo přímá perorální antikoagulancia (DOAC), kteří užívali stabilní dávku. Pacienti léčení pro plicní embolii nebo hlubokou žilní trombózu (DVT) musí být léčeni minimálně 6 týdnů před zahájením terapie.

Délka života

Pacient musí mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce s vhodnou terapií.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známým primárním sarkomem CNS nebo metastázami CNS nejsou vhodní. Poznámka: Zobrazení mozku není podmínkou způsobilosti. Nádory s intrakraniální extenzí budou povoleny.
• Nevhodné jsou pacienti s následující histologickou diagnózou: intermediární lokálně agresivní nádory podle definice WHO, maligní rhabdoidní nádor, sarkom alveolárních měkkých částí, infantilní fibrosarkom, neresekovatelný/metastatický dermatofibrosarkom protuberans, zánětlivý myofibroblastický nádor, desmoidní kulatý fibromyosarkomoplast nádor, sarkom pozitivní na fúzi BCOR-CCNB3.
• Krvácavá diatéza: Pacienti s prokázaným aktivním krvácením nebo krvácivou diatézou budou vyloučeni (Poznámka: Pacienti ve věku > 17 let s hemoptýzou přesahující 2,5 ml nejsou způsobilí).
• Nekontrolovaná hypertenze: Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (CTCAE v5 stupeň ≥ 2) nejsou vhodní. Hypertenze musí být dobře kontrolována stabilními dávkami léků po dobu alespoň dvou týdnů.

Předchozí terapie

• Pacienti nesměli mít žádnou předchozí systémovou terapii pro léčbu NRSTS
• Pacienti nesměli mít předchozí chemoterapii antracykliny nebo ifosfamidem
• Pacienti nesměli dříve užívat pazopanib nebo podobnou vícecílovou TKI.

Pacienti nesměli mít žádnou předchozí radioterapii na místa postižená nádorem.

Poznámka: Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro rakovinu bez NRSTS, jsou způsobilí za předpokladu, že splňují požadavky na předchozí terapii. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve, jsou vyloučeni.

• Substráty CYP3A4 S úzkými terapeutickými indexy: Pacienti chronicky užívající léky, o kterých je známo, že jsou metabolizovány CYP3A4, a s úzkými terapeutickými indexy během 7 dnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení na ně, pimozidu, aripiprazolu, triazolamu, ergotaminu a halofantrinu nejsou způsobilí. Poznámka: Použití fentanylu je povoleno.
• Inhibitory CYP3A4: Pacienti chronicky užívající léky, které jsou známé silnými inhibitory CYP3A4 během 7 dnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení na ně, itrakonazolu, klarithromycinu, erytromycinu, mnoha NNRTI, diltiazemu, verapamilu a grapefruitového džusu nejsou způsobilí.
• Induktory CYP3A4: Pacienti chronicky užívající léky, které jsou známé silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před zařazením do studie, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampinu a třezalky tečkované, nejsou způsobilí (s výjimkou glukokortikoidů).
• Některým lékům, které jsou spojeny s rizikem prodloužení QTc intervalu a/nebo Torsade's de Pointes, i když nejsou zakázány, je třeba se vyhnout nebo je nahradit léky, které tato rizika nenesou, pokud je to možné.

• Subjekty s jakýmkoli stavem, který může zhoršit schopnost absorbovat perorální léky/zkoušený produkt, včetně:

  • předchozí chirurgické zákroky ovlivňující absorpci, včetně, ale bez omezení, velké resekce žaludku nebo tenkého střeva
  • aktivní peptický vřed
  • malabsorpční syndrom

3.4.12 Substituční terapie štítné žlázy: Pacienti, kteří vyžadují substituční terapii štítné žlázy, nejsou způsobilí, pokud nedostávali stabilní substituční dávku alespoň 4 týdny před zařazením do studie.

3.4.13 Jedinci s jakýmkoli stavem, který může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení nebo gastrointestinální perforace, včetně:

• aktivní peptický vřed
• známé intraluminální metastatické léze
• zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy, které zvyšují riziko perforace
• anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.

3.4.14 Plicní embolie nebo DVT. Pacienti nesmí zažít:

• Neléčená plicní embolie nebo DVT v posledních 6 měsících nebo
• léčená plicní embolie nebo DVT, která byla léčena terapeutickou antikoagulací po dobu kratší než 6 týdnů
• arteriální trombóza za posledních 12 měsíců

Závažná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti v anamnéze.

Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

HIV pozitivní jedinci na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s pazopanibem. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň.

Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou hodnocenou látku (látky).

Těhotenství a kojení

• Těhotenství a kojení Pacientky, které jsou těhotné, nejsou způsobilé kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo vidět ve studiích na zvířatech/u lidech.
• Kojící ženy nejsou způsobilé, pokud nesouhlasily, že nebudou kojit své děti během léčby a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby.
• Pacientky ve fertilním věku nejsou způsobilé, pokud nebyl získán negativní výsledek těhotenského testu.
• Neochota používat účinnou metodu antikoncepce po dobu účasti ve studii a alespoň 1 měsíc po ukončení léčby, pokud jsou sexuálně aktivní s reprodukčním potenciálem.