Étude du sacituzumab govitecan avec de l'atropine pour améliorer la tolérabilité dans le cancer du sein triple négatif avancé et le cancer du sein HR+/HER2- (SATROPIN)

Critères d'inclusion :

1. Le participant, ou son représentant légal (le cas échéant), doit être capable de comprendre l'objectif de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (FCE) avant le début des procédures spécifiques au protocole.
2. Participants de sexe féminin ou masculin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCE.
3. État de performance ECOG de 0 ou 1.
4. Espérance de vie minimale de ≥ 12 semaines au dépistage.
5. Maladie localement avancée non résécable ou métastatique documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) qui ne se prête pas à un traitement curatif.

6. Pour les participants TNBC uniquement :

   i. Cancer du sein triple négatif (TNBC) confirmé histologiquement sur l'échantillon le plus récent disponible selon les critères de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 sur la biopsie la plus récemment analysée. Le statut TNBC est défini comme une expression <1 % pour le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PgR) et négatif pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) (0-1+ par immunohistochimie [IHC] ou 2+ et négatif par test d'hybridation in situ [ISH]).

7. Pour les participants atteints d'un cancer du sein HR(+)/HER2(-) uniquement :

   i. Cancer du sein HR(+)/HER2(-) confirmé histologiquement sur l'échantillon le plus récent disponible selon les critères ASCO/CAP 2018 sur la biopsie la plus récemment analysée. Le statut HR(+)/HER2(-) est défini comme une expression ≥1 % pour ER et/ou PgR et négatif pour HER2 (0-1+ par IHC ou 2+ et négatif par test ISH).

   ii. Progression de la maladie après au moins un traitement endocrinien antérieur pour la maladie avancée.

   iii. Progression de la maladie après un traitement antérieur à base d'inhibiteur de CDK4/6 (CDK4/6i) dans tout contexte. Pour les participants ayant reçu un CDK4/6i en contexte adjuvant, un traitement d'au moins un an et un intervalle sans maladie (DFI) de ≤12 mois sont requis.

   Note : Pour les participants ayant une tumeur ER faiblement positive (définie comme une expression d'ER entre 1 % et 10 %), un traitement antérieur par inhibiteurs de CDK4/6 et/ou traitement endocrinien est autorisé mais non requis.

8. Progression de la maladie après un maximum de deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs de soins standards pour la maladie avancée (un ADC antérieur comptera comme un schéma chimiothérapeutique).

   Note : Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur pour un cancer du sein précoce sera considéré comme l'un des schémas antérieurs requis si le développement d'une maladie localement avancée non résécable ou métastatique est survenu dans les 12 mois suivant l'achèvement du traitement.

9. Un traitement antérieur par un anticorps conjugué (ADC) ciblant l'antigène de surface cellulaire du trophoblaste 2 (TROP2) et/ou un inhibiteur de la topoisomérase I ou un ADC contenant un inhibiteur de la topoisomérase I n'est autorisé qu'en contexte (néo)adjuvant si le développement d'une maladie localement avancée non résécable ou métastatique est survenu au moins 12 mois après l'achèvement du traitement.
10. Maladie mesurable ou non mesurable mais évaluable, selon RECIST v.1.1.

11. Les participants doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate :

    i. Numérations hématologiques adéquates sans transfusion ou facteur de croissance dans les deux semaines précédant l'initiation du traitement de l'étude (hémoglobine ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³, et plaquettes ≥ 100 000/µL).

    ii. Fonction rénale et hépatique adéquate (clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min, pouvant être calculée avec l'équation de Cockcroft-Gault ; bilirubine ≤ 1,5 x LSN et AST/ALT ≤ 3,0 x LSN ou 5 x LSN en cas de métastases hépatiques connues).

    Note : Les participants avec un syndrome de Gilbert connu ou génétiquement confirmé (basé sur un test de polymorphisme UGT1A1) peuvent être inclus si la bilirubine totale est <1,5 × LSN. Le diagnostic de syndrome de Gilbert doit être enregistré dans les antécédents médicaux du patient, et si le statut UGT1A1 est disponible, le type de mutation doit également être documenté.

12. Les participants doivent être disposés à fournir l'échantillon de tissu tumoral archivé le plus récent (de la tumeur mammaire primaire ou d'un site métastatique) à l'inclusion, ainsi que des échantillons biologiques (sang et selles) aux moments établis.
13. Résolution de tous les effets toxiques aigus du traitement anticancéreux antérieur jusqu'au grade ≤1 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 6.0 de l'Institut national du cancer (NCI) des États-Unis (v.6.0) (sauf pour l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du participant à la discrétion de l'investigateur).
14. Les femmes en âge de procréer ayant une activité sexuelle avec un partenaire masculin non stérilisé doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude. De plus, elles doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace du dépistage jusqu'à six mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Les participantes doivent s'abstenir de don d'ovocytes et d'allaitement pendant cette même période.
15. Les participants masculins ayant une activité sexuelle avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode contraceptive acceptable du dépistage jusqu'à trois mois après la dernière administration du traitement de l'étude. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver de sperme pendant cette même période.
16. Les participants doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.

Critères d'exclusion :

1. Participation à un autre essai clinique, interventionnel ou observationnel, jusqu'à la visite de sécurité de l'étude.

   Note : La participation à des études rétrospectives ou à des analyses de données est autorisée.

2. Sont exclus une maladie leptoméningée connue ou des métastases du système nerveux central (SNC) actives non contrôlées ou symptomatiques, indiquées par des symptômes cliniques, et/ou une croissance progressive.

   Note : Les participants avec des antécédents de métastases du SNC sont éligibles s'ils ont été précédemment traités par thérapie locale, sont cliniquement stables, et sans anticonvulsivants et stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.

3. Présence d'une tumeur maligne concomitante ou d'une tumeur maligne dans les trois ans précédant l'inclusion dans l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau ayant été précédemment traité avec une intention curative. Pour d'autres cancers considérés comme à faible risque de récidive, une discussion avec le moniteur médical du promoteur est requise.
4. Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à tout produit médicinal expérimental (PME) ou à ses substances incorporées.
5. Participants à risque de rétention urinaire (p. ex., ceux avec une hypertrophie prostatique), antécédents de glaucome, à angle ouvert et fermé, et diagnostic antérieur de myasthénie grave, conditions dans lesquelles l'atropine est contre-indiquée.
6. Nécessité d'une thérapie continue avec tout médicament interdit listé dans le protocole.
7. Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les deux semaines précédant la première dose du traitement de l'étude (quatre semaines en cas de radiothérapie du système nerveux central). Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas nécessiter de stéroïdes.
8. Procédure chirurgicale majeure ou traumatisme significatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude ou anticipation d'un besoin de chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.
9. Antécédents connus d'angor instable, d'infarctus du myocarde, ou d'insuffisance cardiaque présents dans les six mois précédant le début de l'étude ou arythmie cardiaque cliniquement significative (autre qu'une fibrillation auriculaire stable) nécessitant un traitement anti-arythmique ou antécédents d'allongement de l'intervalle QT.

10. Compromis pulmonaire actif cliniquement significatif au dépistage (p. ex., infection en cours, exacerbation non contrôlée de BPCO/asthme).

    Note : Les participants avec des maladies pulmonaires chroniques stables (p. ex., BPCO contrôlée, asthme, bronchectasie, fibrose post-COVID) peuvent être inclus, mais l'atropine doit être utilisée avec prudence et les participants doivent être surveillés pour des complications respiratoires.

11. Antécédents connus de saignement cliniquement significatif, de thrombose, d'obstruction intestinale, ou de perforation gastro-intestinale dans les six mois précédant le début de l'étude.
12. Maladie inflammatoire de l'intestin documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse, ou condition chronique préexistante entraînant une diarrhée de grade ≥1 à l'inclusion).
13. Toute autre condition médicale grave et/ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation sûre du participant et l'achèvement de l'étude.
14. Infection actuellement connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants avec une infection VHB passée ou résolue (définie par un test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb], accompagné d'un test ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les participants positifs pour l'anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

15. Immunodéficience primaire active, infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

    i. Note : Les participants vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral (TAR) avec une infection/maladie VIH bien contrôlée sont autorisés.

    ii. Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de cellules T CD4+ ≥ 350 cellules/mm³ au moment du dépistage.

    iii. Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 copies/mL ou la limite inférieure de qualification (sous la limite de détection) en utilisant le test localement disponible au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.

    iv. Les participants sous TAR doivent avoir été sous un régime stable, sans changements de médicaments ou modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude.

    v. La combinaison du régime TAR ne doit pas contenir de médicaments pouvant interférer avec le métabolisme du SN-38 (tels que les inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 comme le raltégravir, la névirapine, ou l'atazanavir).

16. Autre infection active non contrôlée au moment de l'inclusion.
17. Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'étude.
18. Femmes enceintes ou allaitantes ou participants ne souhant pas appliquer une contraception hautement efficace comme défini dans le protocole.
19. Traitement par une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 14 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude.