Estudo de Sacituzumab Govitecan com Atropina para Melhorar a Tolerabilidade no Cancro da Mama TNBC Avançado e HR+/HER2- (SATROPIN)

Critérios de Inclusão:

1. O participante, ou representante legal (se aplicável), deve ser capaz de compreender o propósito do Estudo e ter assinado um formulário de consentimento informado por escrito (FCI) antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
2. Participantes do sexo feminino ou masculino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do FCI.
3. Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1.
4. Expectativa de vida mínima de ≥ 12 semanas no rastreio.
5. Doença localmente avançada irressecável ou metastática documentada por tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) que não seja passível de terapia curativa.

6. Apenas para participantes com TNBC:

   i. TNBC confirmada histologicamente da amostra mais recente disponível de acordo com os critérios da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) de 2018 na biópsia mais recentemente analisada. O estado TNBC é definido como expressão <1% para recetor de estrogénio (RE) e recetor de progesterona (RP) e negativo para recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) (0-1+ por imuno-histoquímica [IHQ] ou 2+ e negativo por teste de hibridização in situ [ISH]).

7. Apenas para participantes com cancro da mama HR(+)/HER2(-):

   i. Cancro da mama HR(+)/HER2(-) confirmado histologicamente da amostra mais recente disponível de acordo com os critérios ASCO/CAP de 2018 na biópsia mais recentemente analisada. O estado HR(+)/HER2(-) é definido como expressão ≥1% para RE e/ou RP e negativo para HER2 (0-1+ por IHQ ou 2+ e negativo por teste ISH).

   ii. Progressão da doença após pelo menos uma terapia endócrina prévia para doença avançada.

   iii. Progressão da doença após terapia prévia baseada em inibidor de CDK4/6 (CDK4/6i) em qualquer contexto. Para participantes que receberam CDK4/6i no contexto adjuvante, é necessário um mínimo de um ano de tratamento e um intervalo livre de doença (ILD) de ≤12 meses.

   Nota: Para participantes com tumor ER-baixo positivo (definido como expressão de RE entre 1% e 10%), é permitida, mas não obrigatória, terapia prévia com inibidores de CDK4/6 e/ou terapia endócrina.

8. Progressão da doença após não mais do que dois regimes prévios de quimioterapia padrão para doença avançada (ADC prévio contará como um regime baseado em quimioterapia).

   Nota: Terapia adjuvante ou neoadjuvante anterior para cancro da mama precoce será considerada como um dos regimes prévios necessários se o desenvolvimento de doença localmente avançada irressecável ou metastática ocorreu dentro de um período de 12 meses após a conclusão do tratamento.

9. Tratamento prévio com um anticorpo conjugado a fármaco (ADC) do antigénio de superfície celular do trofoblasto 2 (TROP2) e/ou inibidor da topoisomerase I ou um ADC contendo um inibidor da topoisomerase I é permitido apenas no contexto (neo)adjuvante se o desenvolvimento de doença localmente avançada irressecável ou metastática ocorreu pelo menos 12 meses após a conclusão do tratamento.
10. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável, de acordo com RECIST v.1.1.

11. Os participantes devem ter função medular óssea, hepática e renal adequada:

    i. Contagens hematológicas adequadas sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento dentro de duas semanas antes do início do fármaco do estudo (hemoglobina ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ e plaquetas ≥ 100.000/µL).

    ii. Função renal e hepática adequada (clearance de creatinina ≥ 60 ml/min, pode ser calculado usando a equação de Cockcroft-Gault; bilirrubina ≤ 1,5 x LSN e AST/ALT ≤ 3,0 x LSN ou 5 x LSN se conhecidas metástases hepáticas).

    Nota: Participantes com síndrome de Gilbert conhecida ou confirmada geneticamente (com base no teste de polimorfismo UGT1A1) podem ser incluídos desde que a bilirrubina total seja <1,5 × LSN. O diagnóstico de síndrome de Gilbert deve estar registado no historial médico do doente, e se o estado UGT1A1 estiver disponível, o tipo de mutação também deve ser documentado.

12. Os participantes devem estar dispostos a fornecer a amostra de tecido tumoral arquivado mais recente (do tumor primário da mama ou de um local metastático) na linha de base, bem como amostras biológicas (sangue e fezes) nos pontos de tempo estabelecidos.
13. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancro prévia para grau ≤1 conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 6.0 (v.6.0) (exceto para alopécia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o participante a critério do investigador).
14. Mulheres em idade fértil que sejam sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do tratamento do Estudo. Além disso, devem concordar em usar um método altamente eficaz de contraceção desde o momento do rastreio até seis meses após a última dose do tratamento do Estudo. As participantes do sexo feminino devem abster-se de doação de óvulos e amamentação durante este mesmo período.
15. Participantes do sexo masculino que sejam sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método de contraceção aceitável desde o momento do rastreio até três meses após a última administração do tratamento do Estudo. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período.
16. Os participantes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico, intervencionista ou observacional, até à visita de segurança do Estudo.

   Nota: É permitida a participação em estudos retrospetivos ou análise de dados.

2. Doença leptomeníngea conhecida ou metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) não controladas ou sintomáticas, conforme indicado por sintomas clínicos e/ou crescimento progressivo, são excluídas.

   Nota: Participantes com historial de metástases do SNC são elegíveis se tiverem sido previamente tratados com terapia local, estiverem clinicamente estáveis e sem anticonvulsivantes e esteroides durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo.

3. Ter uma neoplasia maligna concomitante ou neoplasia maligna dentro de três anos da inclusão no Estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele que tenha sido previamente tratado com intenção curativa. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
4. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer(s) medicamento(s) investigacional(is) (IMP[s]) ou às suas substâncias incorporadas.
5. Participantes em risco de retenção urinária (por exemplo, aqueles com hipertrofia prostática), historial prévio de glaucoma, tanto de ângulo aberto como fechado, e diagnóstico prévio de miastenia gravis, condições em que a atropina é contraindicada.
6. Necessidade de terapia contínua com quaisquer medicamentos proibidos listados no protocolo.
7. Ter recebido radioterapia prévia dentro de duas semanas antes da primeira dose do tratamento do Estudo (quatro semanas no caso de radioterapia do sistema nervoso central). Os participantes devem ter recuperado de todas as toxicidades relacionadas com a radiação, não necessitando de esteroides.
8. Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo ou antecipação de necessidade de cirurgia maior durante o curso do tratamento do Estudo.
9. Historial conhecido de angina instável, enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca presente dentro de seis meses do início do estudo ou arritmia cardíaca clinicamente significativa (diferente de fibrilhação auricular estável) que necessite de terapia antiarrítmica ou historial de prolongamento do intervalo QT.

10. Comprometimento pulmonar ativo clinicamente significativo no rastreio (por exemplo, infeção em curso, exacerbação de DPOC/asma não controlada).

    Nota: Participantes com doenças pulmonares crónicas estáveis (por exemplo, DPOC controlada, asma, bronquiectasias, fibrose pós-COVID) podem ser incluídos, mas a atropina deve ser usada com cautela e os participantes devem ser monitorizados para complicações respiratórias.

11. Historial conhecido de hemorragia, trombose, obstrução intestinal ou perfuração gastrointestinal clinicamente significativas dentro de seis meses do início do estudo.
12. Doença inflamatória intestinal documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa ou uma condição crónica preexistente que resulte em diarreia de grau basal ≥1).
13. Qualquer outra condição médica grave e/ou anomalia em testes laboratoriais clínicos que, a critério do Investigador, impeça a participação segura do participante e a conclusão do Estudo.
14. Infeção atualmente conhecida com vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). Participantes com infeção passada por VHB ou infeção por VHB resolvida (definida como tendo um teste negativo para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] e um teste positivo para anticorpo do núcleo da hepatite B [HBcAb], acompanhado por um teste negativo para DNA do VHB) são elegíveis. Participantes positivos para anticorpo do VHC são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do VHC.

15. Imunodeficiência primária ativa, infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH).

    i. Nota: São permitidos participantes com VIH em terapia antirretroviral (TAR) com infeção/doença por VIH bem controlada.

    ii. Participantes em TAR devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/mm³ no momento do rastreio.

    iii. Participantes em TAR devem ter alcançado e mantido supressão virológica definida como nível de RNA do VIH confirmado abaixo de 50 cópias/mL ou o limite inferior de qualificação (abaixo do limite de deteção) usando o ensaio disponível localmente no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio.

    iv. Participantes em TAR devem ter estado num regime estável, sem alterações nos fármacos ou modificação da dose, durante pelo menos 4 semanas antes da entrada no Estudo.

    v. A combinação do regime de TAR não deve conter quaisquer medicamentos que possam interferir com o metabolismo do SN-38 (como inibidores ou indutores do CYP3A4, como raltegravir, nevirapina ou atazanavir).

16. Outra infeção ativa não controlada no momento da inclusão.
17. Receção de vacina viva ou atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo.
18. Mulheres grávidas ou lactantes ou participantes não dispostos a aplicar contraceção altamente eficaz conforme definido no protocolo.
19. Tratamento com terapia anticancro aprovada ou investigacional dentro de 14 dias antes do início do tratamento do Estudo.