Undersøgelse af Sacituzumab Govitecan med Atropin for at forbedre tolerabiliteten ved avanceret TNBC og HR+/HER2- brystkræft (SATROPIN)

Inklusionskriterier:

1. Deltageren eller den juridiske repræsentant (hvis relevant) skal være i stand til at forstå formålet med studiet og have underskrevet et skriftligt informeret samtykke (ICF) inden påbegyndelse af specifikke protokoll procedurer.
2. Kvindelige eller mandlige deltagere ≥ 18 år på underskrivelsestidspunktet for ICF.
3. ECOG performance status på 0 eller 1.
4. Minimal forventet levetid på ≥ 12 uger ved screening.
5. Ufjernelig lokal fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT-scanning) eller magnetisk resonans scanning (MRI), der ikke er egnet til kurativ behandling.

6. Kun for TNBC-deltagere:

   i. Histologisk bekræftet TNBC fra den senest tilgængelige prøve ifølge American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018-kriterier på den senest analyserede biopsi.
   TNBC-status defineres som <1% ekspression for østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR) og negativ for human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) (0-1+ ved immunhistokemi [IHC] eller 2+ og negativ ved in situ hybridisering [ISH]-test).

7. Kun for HR(+)/HER2(-) brystkræftdeltagere:

   i. Histologisk bekræftet HR(+)/HER2(-) brystkræft fra den senest tilgængelige prøve ifølge ASCO/CAP 2018-kriterier på den senest analyserede biopsi.
   HR(+)/HER2(-)-status defineres som ≥1% ekspression for ER og/eller PgR og negativ for HER2 (0-1+ ved IHC eller 2+ og negativ ved ISH-test).

   ii. Sygdomsprogression efter mindst én tidligere endokrin terapi for fremskreden sygdom.

   iii. Sygdomsprogression efter tidligere CDK4/6i-baseret terapi i enhver indstilling.
   For deltagere, der har modtaget CDK4/6i i adjuvansindstillingen, kræves mindst et års behandling og en sygdom-fri interval (DFI) på ≤12 måneder.

   Bemærk: For deltagere med ER-lav positiv tumor (defineret som ER-ekspression mellem 1% og 10%) er tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere og/eller endokrin terapi tilladt, men ikke påkrævet.

8. Sygdomsprogression efter højst to tidligere standard kemoterapi-baserede behandlingsregimer for fremskreden sygdom (tidligere ADC tæller som et kemoterapi-baseret regime).

   Bemærk: Tidligere adjuvans eller neoadjuvans terapi for tidlig brystkræft vil blive betragtet som et af de krævede tidligere regimer, hvis udviklingen af ufjernelig lokal fremskreden eller metastatisk sygdom indtraf inden for en 12-måneders periode efter behandlingsafslutning.

9. Tidligere behandling med en trofoblast celle-overflade antigen 2 (TROP2) ADC og/eller topoisomerase I-hæmmer eller en ADC indeholdende en topoisomerase I-hæmmer er kun tilladt i (neo)adjuvansindstillingen, hvis udviklingen af ufjernelig lokal fremskreden eller metastatisk sygdom indtraf mindst 12 måneder efter behandlingsafslutning.
10. Målelig eller ikke-målelig, men evaluerbar sygdom ifølge RECIST v.1.1.

11. Deltagere skal have tilstrækkelig knoglemarv, lever- og nyrefunktion:

    i. Tilstrækkelige hematologiske værdier uden transfusion eller vækstfaktorstøtte inden for to uger før studielægemiddelstart (hæmoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³, og trombocytter ≥ 100.000/μL).

    ii. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion (kreatininclearance på ≥ 60 ml/min, kan beregnes ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen; bilirubin ≤ 1,5 x ULN og AST/ALT ≤ 3,0 x ULN eller 5 x ULN hvis der er kendte levermetastaser).

    Bemærk: Deltagere med kendt eller genetisk bekræftet Gilberts syndrom (baseret på UGT1A1-polymorfismetest) kan inkluderes, forudsat at totalt bilirubin er <1,5 × ULN.
    Diagnosen Gilberts syndrom skal være registreret i patientens medicinske journal, og hvis UGT1A1-status er tilgængelig, skal mutationstypen også dokumenteres.

12. Deltagere skal være villige til at levere den seneste arkiverede tumorvævsprøve (fra den primære brysttumor eller et metastatisk sted) ved baseline, samt biologiske prøver (blod og afføring) på de etablerede tidspunkter.
13. Ophør af alle akutte toksiske effekter af tidligere antikræftbehandling til grad ≤1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0 (v.6.0)
    (undtagen for hårtab eller andre toksiciteter, der ikke anses for en sikkerhedsrisiko for deltageren efter undersøgerens skøn).
14. Kvinder i den fødedygtige alder, der er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal have en negativ serum graviditetstest inden for 14 dage før studietreatments start.
    Derudover skal de acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode fra screeningtidspunktet indtil seks måneder efter sidste dosis af studietreatment.
    Kvindelige deltagere skal undlade ægcelledonation og amning i samme periode.
15. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode fra screeningtidspunktet indtil tre måneder efter sidste administration af studietreatment.
    Mandlige deltagere må ikke donere eller opbevare sæd i samme periode.
16. Deltagere skal være tilgængelige for behandling og opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk forsøg, interventionelt eller observationsstudie, indtil studiet sikkerhedsbesøg.

   Bemærk: Deltagelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tilladt.

2. Kendt leptomeningeal sygdom eller aktiv ukontrolleret eller symptomatisk central nervesystem (CNS) metastaser som angivet af kliniske symptomer, og/eller progressiv vækst er udelukket.

   Bemærk: Deltagere med en historie af CNS-metastaser er berettigede, hvis de tidligere er blevet behandlet med lokal terapi, er klinisk stabile og uden antikonvulsiva og steroider i mindst 14 dage før første dosis af studietreatment.

3. Har en samtidig malignitet eller malignitet inden for tre år efter studieindskrivning, med undtagelse af carcinoma in situ i cervix, basalcellecarcinom eller planocellulært carcinom i huden, der tidligere er blevet behandlet med kurativ hensigt.
   For andre kræftformer anset for at have lav risiko for recidiv, kræves diskussion med sponsorernes medicinske monitor.
4. Kendt allergi eller overfølsomhedsreaktion over for ethvert undersøgelseslægemiddel (IMP[er]) eller dets (deres) inkorporerede stoffer.
5. Deltagere med risiko for urinretention (f.eks. dem med prostatahyperplasi), tidligere historie med glaukom, både åben- og lukketvinklet, og tidligere diagnose med myasthenia gravis, tilstande hvor atropin er kontraindiceret.
6. Behov for igangværende terapi med nogen af de forbudte lægemidler anført i protokollen.
7. Har modtaget tidligere stråleterapi inden for to uger før første dosis af studietreatment (fire uger i tilfælde af stråleterapi af central nervesystemet).
   Deltagere skal være kommet sig over alle strålerelaterede toksiciteter og ikke kræve steroider.
8. Større kirurgisk procedure eller signifikant traumatisk skade inden for 14 dage før første dosis af studietreatment eller forventning om behov for større kirurgi i løbet af studietreatment.
9. Kendt historie med ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller hjerteinsufficiens inden for seks måneder før studiestart eller klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse (andet end stabil atrieflimren) krævende antiarytmi-terapi eller historie med QT-intervalforlængelse.

10. Klinisk signifikant aktiv lungekompromittering ved screening (f.eks. igangværende infektion, ukontrolleret KOL/astmaeksacerbation).

    Bemærk: Deltagere med stabile kroniske lungesygdomme (f.eks. kontrolleret KOL, astma, bronkiektasier, post-COVID fibrose) kan inkluderes, men atropin bør bruges med forsigtighed, og deltagerne bør overvåges for respiratoriske komplikationer.

11. Kendt historie med klinisk signifikant blødning, trombose, tarmobstruktion eller gastrointestinal perforation inden for seks måneder før studiestart.
12. Dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller en forudgående kronisk tilstand resulterende i baseline grad ≥1 diarré).
13. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand og/eller abnormitet i kliniske laboratorieprøver, som efter undersøgerens skøn forhindrer deltagerens sikre deltagelse i og gennemførelse af studiet.
14. Aktuel kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV).
    Deltagere med tidligere HBV-infektion eller opløst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]-test og en positiv hepatitis B kernestofantistof [HBcAb]-test, ledsaget af en negativ HBV DNA-test) er berettigede.
    Deltagere positive for HCV-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.

15. Aktiv primær immundefekt, kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion.

    i. Bemærk: Deltagere med HIV på antiretroviral terapi (ART) med velkontrolleret HIV-infektion/sygdom er tilladt.

    ii. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal ≥ 350 celler/mm³ ved screeningtidspunktet.

    iii. Deltagere på ART skal have opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 kopier/mL eller den nedre kvalifikationsgrænse (under detektionsgrænsen) ved hjælp af det lokalt tilgængelige assay ved screeningtidspunktet og i mindst 12 uger før screening.

    iv. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime, uden ændringer i lægemidler eller dosisjustering, i mindst 4 uger før studieindgang.

    v. Kombinationen af ART-regimet må ikke indeholde nogen lægemidler, der kan forstyrre SN-38-metabolismen (såsom CYP3A4-hæmmere eller induktorer som raltegravir, nevirapin eller atazanavir).

16. Anden aktiv ukontrolleret infektion på indskrivningstidspunktet.
17. Modtagelse af levende eller svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af studietreatment.
18. Gravide eller ammende kvinder eller deltagere, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention som defineret i protokollen.
19. Behandling med godkendt eller undersøgelsesmæssig kræftterapi inden for 14 dage før påbegyndelse af studietreatment.