Studie av Sacituzumab Govitecan med Atropin for å forbedre tolerabiliteten ved avansert TNBC og HR+/HER2- brystkreft (SATROPIN)

Inklusjonskriterier:

1. Deltaker, eller juridisk representant (hvis aktuelt), må være i stand til å forstå formålet med studien og ha signert et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Kvinnelige eller mannlige deltakere ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Minimum forventet levealder på ≥ 12 uker ved screening.
5. Ufjernbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom dokumentert ved datatomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som ikke er egnet for kurativ behandling.

6. Kun for TNBC-deltakere:

   i. Histologisk bekreftet TNBC fra den nyeste tilgjengelige prøven i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018-kriterier på den nyest analyserte biopsien. TNBC-status er definert som <1% uttrykk for østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PgR) og negativ for human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) (0-1+ ved immunhistokjemi [IHC] eller 2+ og negativ ved in situ-hybridisering [ISH]-test).

7. Kun for HR(+)/HER2(-) brystkreftdeltakere:

   i. Histologisk bekreftet HR(+)/HER2(-) brystkreft fra den nyeste tilgjengelige prøven i henhold til ASCO/CAP 2018-kriterier på den nyest analyserte biopsien. HR(+)/HER2(-)-status er definert som ≥1% uttrykk for ER og/eller PgR og negativ for HER2 (0-1+ ved IHC eller 2+ og negativ ved ISH-test).

   ii. Sykdomsprogresjon etter minst én tidligere endokrin terapi for avansert sykdom.

   iii. Sykdomsprogresjon etter tidligere CDK4/6i-basert terapi i enhver setting. For deltakere som mottok CDK4/6i i adjuvantsetting, kreves minimum ett års behandling og en sykdomsfri intervall (DFI) på ≤12 måneder.

   Merk: For deltakere med ER-lav positiv tumor (definert som ER-uttrykk mellom 1% og 10%) er tidligere behandling med CDK4/6-hemmere og/eller endokrin terapi tillatt, men ikke påkrevd.

8. Sykdomsprogresjon etter ikke mer enn to tidligere standard kjemoterapi-baserte behandlingsregimer for avansert sykdom (tidligere ADC vil telle som et kjemoterapi-basert regime).

   Merk: Tidligere adjuvans eller neoadjuvans terapi for tidlig brystkreft vil bli betraktet som ett av de påkrevde tidligere regimene hvis utvikling av ufjernbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom inntraff innen en 12-måneders periode etter behandlingsfullføring.

9. Tidligere behandling med et trofoblastcelle-overflateantigen 2 (TROP2) ADC og/eller topoisomerase I-hemmer eller en ADC som inneholder en topoisomerase I-hemmer er kun tillatt i (neo)adjuvantsetting hvis utvikling av ufjernbar lokalt avansert eller metastatisk sykdom inntraff minst 12 måneder etter behandlingsfullføring.
10. Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom, i henhold til RECIST v.1.1.

11. Deltakere må ha tilstrekkelig benmargs-, lever- og nyrefunksjon:

    i. Tilstrekkelige hematologiske verdier uten transfusjon eller vekstfaktorstøtte innen to uker før studielegemiddelstart (hemoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3, og trombocytter ≥ 100 000/µL).

    ii. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon (kreatininklarering ≥ 60 ml/min, kan beregnes ved Cockcroft-Gault-ligningen; bilirubin ≤ 1,5 x ULN og AST/ALT ≤ 3,0 x ULN eller 5 x ULN hvis kjente levermetastaser).

    Merk: Deltakere med kjent eller genetisk bekreftet Gilberts syndrom (basert på UGT1A1-polymorfismetesting) kan inkluderes forutsatt at totalt bilirubin er <1,5 × ULN. Diagnosen Gilberts syndrom må være registrert i pasientens medisinske historikk, og hvis UGT1A1-status er tilgjengelig, bør mutasjonstypen også dokumenteres.

12. Deltakere må være villige til å gi den nyeste arkiverte vevsprøven (fra primær brysttumor eller et metastatisk sted) ved baseline, samt biologiske prøver (blod og avføring) ved etablerte tidspunkter.
13. Oppklaring av alle akutte toksiske effekter av tidligere kreftbehandling til grad ≤1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 6.0 (v.6.0) (unntatt hårtap eller annen toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for deltakeren etter forskerens skjønn).
14. Kvinner i fruktbar alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før studiebehandlingsstart. I tillegg må de samtykke til å bruke en høyeffektiv prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til seks måneder etter siste dose av studiebehandling. Kvinnelige deltakere må avstå fra eggdonasjon og amming i samme periode.
15. Mannlige deltakere som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fruktbar alder må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til tre måneder etter siste administrering av studiebehandling. Mannlige deltakere må ikke donere eller lagre sæd i samme periode.
16. Deltakere må være tilgjengelige for behandling og oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie, intervensjonell eller observasjonell, frem til studiens sikkerhetsbesøk.

   Merk: Deltakelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tillatt.

2. Kjent leptomeningeal sykdom eller aktiv ukontrollert eller symptomatisk sentralnervesystem (CNS)-metastaser indikert av kliniske symptomer, og/eller progressiv vekst er ekskludert.

   Merk: Deltakere med historikk for CNS-metastaser er kvalifisert hvis de har blitt tidligere behandlet med lokal terapi, er klinisk stabile, og uten antikonvulsiva og steroider i minst 14 dager før første dose av studiebehandling.

3. Har en samtidig malignitet eller malignitet innen tre år etter studietilmelding med unntak av carcinoma in situ i livmorhalsen, basalcellekarsinom eller planocellulært karsinom i huden som har blitt tidligere behandlet med kurativ intensjon. For andre kreftformer som anses å ha lav risiko for tilbakefall, kreves diskusjon med Sponsors Medical Monitor.
4. Kjent allergi eller overfølsomhetsreaksjon mot noe(r) av de undersøkte legemidlene (IMP[s]) eller dets (deres) inkorporerte substanser.
5. Deltakere i risiko for urinretensjon (f.eks. de med prostatahypertrofi), tidligere historikk med glaukom, både åpen og lukket vinkel, og tidligere diagnose med myasthenia gravis, tilstander der atropin er kontraindisert.
6. Behov for pågående behandling med noen av de forbudte medikamentene oppført i protokollen.
7. Har mottatt tidligere strålebehandling innen to uker før første dose av studiebehandling (fire uker i tilfelle strålebehandling av sentralnervesystemet). Deltakere må ha kommet seg fra alle strålerelaterte toksisiteter, ikke kreve steroider.
8. Stor kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 14 dager før første dose av studiebehandling eller forventet behov for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
9. Kjent historikk med ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjertesvikt til stede innen seks måneder etter studieoppstart eller klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse (annet enn stabil atrieflimmer) som krever antiarytmisk terapi eller historikk med QT-intervallforlengelse.

10. Klinisk signifikant aktiv lungekompromittering ved screening (f.eks. pågående infeksjon, ukontrollert KOLS/astmaforverring).

    Merk: Deltakere med stabile kroniske lungesykdommer (f.eks. kontrollert KOLS, astma, bronkiektasi, post-COVID-fibrose) kan inkluderes, men atropin bør brukes med forsiktighet og deltakere bør overvåkes for respiratoriske komplikasjoner.

11. Kjent historikk med klinisk signifikant blødning, trombose, tarmobstruksjon eller gastrointestinal perforasjon innen seks måneder etter studieoppstart.
12. Dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller en forhåndseksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad ≥1 diaré).
13. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand og/eller abnormalitet i kliniske laboratorietester som, etter forskerens skjønn, hindrer deltakerens sikre deltakelse i og fullføring av studien.
14. Nåværende kjent infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Deltakere med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg]-test og positiv hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb]-test, ledsaget av negativ HBV DNA-test) er kvalifisert. Deltakere positive for HCV-antistoff er kvalifisert kun hvis polymerase chain reaction (PCR) er negativ for HCV RNA.

15. Aktiv primærimmunsvikt, kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon.

    i. Merk: Deltakere med HIV på antiretroviral terapi (ART) med godt kontrollert HIV-infeksjon/sykdom er tillatt.

    ii. Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celleantall ≥ 350 celler/mm3 ved screeningtidspunktet.

    iii. Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV RNA-nivå under 50 kopier/mL eller den nedre kvalifiseringsgrensen (under deteksjonsgrensen) ved bruk av lokalt tilgjengelig assay ved screeningtidspunktet og i minst 12 uker før screening.

    iv. Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller dosemodifikasjon, i minst 4 uker før studieopptak.

    v. Kombinasjonen av ART-regimet må ikke inneholde noen medikamenter som kan forstyrre SN-38-metabolismen (slik som CYP3A4-hemmere eller -indusere som raltegravir, nevirapin eller atazanavir).

16. Annen aktiv ukontrollert infeksjon på tidspunktet for inkludering.
17. Mottak av levende eller dempet vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandling.
18. Gravide eller ammende kvinner eller deltakere som ikke er villige til å bruke høyeffektiv prevensjon som definert i protokollen.
19. Behandling med godkjent eller undersøkt kreftterapi innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.