Studie sacituzumab govitecanu s atropinem za účelem zlepšení snášenlivosti u pokročilého TNBC a HR+/HER2- karcinomu prsu (SATROPIN)

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník nebo zákonný zástupce (pokud je to vhodné) musí být schopen pochopit účel studie a před zahájením specifických postupů podle protokolu podepsat písemný informovaný souhlas (ICF).
2. Účastníci ženského nebo mužského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
4. Minimální předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů při screeningu.
5. Neodstranitelné lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), které není vhodné pro léčbu s kurativním záměrem.

6. Pouze pro účastníky s TNBC:

   i. Histologicky potvrzené TNBC z nejnovějšího dostupného vzorku podle kritérií Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z roku 2018 na nejnověji analyzované biopsii. Stav TNBC je definován jako <1% exprese estrogenového receptoru (ER) a progesteronového receptoru (PgR) a negativita pro lidský epidermální růstový faktor receptor 2 (HER2) (0–1+ pomocí imunohistochemie [IHC] nebo 2+ a negativní pomocí testu in situ hybridizace [ISH]).

7. Pouze pro účastníky s HR(+)/HER2(-) karcinomem prsu:

   i. Histologicky potvrzený HR(+)/HER2(-) karcinom prsu z nejnovějšího dostupného vzorku podle kritérií ASCO/CAP 2018 na nejnověji analyzované biopsii. Stav HR(+)/HER2(-) je definován jako ≥1% exprese ER a/nebo PgR a negativita pro HER2 (0–1+ pomocí IHC nebo 2+ a negativní pomocí ISH testu).

   ii. Progrese onemocnění po alespoň jedné předchozí endokrinní terapii pro pokročilé onemocnění.

   iii. Progrese onemocnění po předchozí terapii založené na CDK4/6 inhibitoru v jakémkoli prostředí. Pro účastníky, kteří dostávali CDK4/6 inhibitor v adjuvatním prostředí, je vyžadována minimálně jednoroční léčba a bezpříznakové období (DFI) ≥12 měsíců.

   Poznámka: U účastníků s nádorem s nízkou pozitivitou ER (definováno jako exprese ER mezi 1 % a 10 %) je předchozí léčba inhibitory CDK4/6 a/nebo endokrinní terapie povolena, ale není vyžadována.

8. Progrese onemocnění po nejvýše dvou předchozích standardních léčebných režimech založených na chemoterapii pro pokročilé onemocnění (předchozí ADC se počítá jako režim založený na chemoterapii).

   Poznámka: Dřívější adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie pro časný karcinom prsu bude považována za jeden z požadovaných předchozích režimů, pokud došlo k rozvoji neodstranitelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění do 12 měsíců po ukončení léčby.

9. Předchozí léčba ADC cílenou na trofoblastový buněčný povrchový antigen 2 (TROP2) a/nebo inhibitorem topoizomerázy I nebo ADC obsahujícím inhibitor topoizomerázy I je povolena pouze v (neo)adjuvatním prostředí, pokud došlo k rozvoji neodstranitelného lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění nejméně 12 měsíců po ukončení léčby.
10. Měřitelné nebo neměřitelné, ale hodnotitelné onemocnění podle RECIST v.1.1.

11. Účastníci musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin:

    i. Adekvátní hematologické hodnoty bez transfuze nebo podpory růstovými faktory do dvou týdnů před zahájením podávání studijního léku (hemoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ a trombocyty ≥ 100 000/µL).

    ii. Adekvátní renální a jaterní funkce (clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, lze vypočítat pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice; bilirubin ≤ 1,5 × ULN a AST/ALT ≤ 3,0 × ULN nebo 5 × ULN, pokud jsou známé jaterní metastázy).

    Poznámka: Účastníci se známým nebo geneticky potvrzeným Gilbertovým syndromem (na základě testování polymorfismu UGT1A1) mohou být zařazeni za předpokladu, že celkový bilirubin je <1,5 × ULN. Diagnóza Gilbertova syndromu musí být zaznamenána v lékařské dokumentaci pacienta a pokud je k dispozici stav UGT1A1, měl by být také zdokumentován typ mutace.

12. Účastníci musí být ochotni poskytnout nejnovější archivovaný vzorek nádorové tkáně (z primárního nádoru prsu nebo metastatického ložiska) v základním vyšetření a také biologické vzorky (krev a stolice) ve stanovených časových bodech.
13. Vymizení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤1 podle US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 6.0 (v.6.0) (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou podle uvážení vyšetřovatele považovány za bezpečnostní riziko pro účastníka).
14. Ženy v reprodukčním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí mít negativní těhotenský test ze séra do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Kromě toho se musí zavázat k používání jedné vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu do šesti měsíců po poslední dávce studijní léčby. Účastnice musí během stejného období upustit od darování vajíček a kojení.
15. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou v reprodukčním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce od doby screeningu do tří měsíců po posledním podání studijní léčby. Mužští účastníci nesmějí během stejného období darovat nebo uchovávat sperma.
16. Účastníci musí být dostupní pro léčbu a sledování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii, intervenční nebo observační, až do bezpečnostní návštěvy studie.

   Poznámka: Účast v retrospektivních studiích nebo analýze dat je povolena.

2. Známé leptomeningeální onemocnění nebo aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) indikované klinickými příznaky a/nebo progresivním růstem jsou vyloučeny.

   Poznámka: Účastníci s anamnézou metastáz CNS jsou způsobilí, pokud byli dříve léčeni lokální terapií, jsou klinicky stabilní a bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

3. Současný maligní nádor nebo maligní nádor do tří let od zařazení do studie s výjimkou karcinomu in situ děložního hrdla, bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, který byl dříve léčen s kurativním záměrem. U jiných nádorů považovaných za nízké riziko recidivy je nutná diskuze s lékařským monitorem zadavatele.
4. Známá alergie nebo hypersenzitivní reakce na jakýkoli zkoumaný léčivý přípravek (IMP) nebo jeho (jejich) složky.
5. Účastníci s rizikem retence moči (např. s hypertrofií prostaty), předchozí anamnézou glaukomu, jak otevřeného, tak uzavřeného úhlu, a předchozí diagnózou myasthenia gravis, stavy, u kterých je atropin kontraindikován.
6. Potřeba pokračující léčby jakýmikoli zakázanými léky uvedenými v protokolu.
7. Předchozí radioterapie do dvou týdnů před první dávkou studijní léčby (čtyři týdny v případě radioterapie centrálního nervového systému). Účastníci se musí zotavit ze všech radiačních toxicit, nesmí vyžadovat steroidy.
8. Velký chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického výkonu v průběhu studijní léčby.
9. Známá anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu nebo srdečního selhání přítomná do šesti měsíců od zahájení studie nebo klinicky významná srdeční arytmie (jiná než stabilní fibrilace síní) vyžadující antiarytmickou terapii nebo anamnéza prodloužení QT intervalu.

10. Klinicky významná aktivní plicní kompromitace při screeningu (např. probíhající infekce, nekontrolovaná exacerbace CHOPN/astmatu).

    Poznámka: Účastníci se stabilním chronickým plicním onemocněním (např. kontrolovaná CHOPN, astma, bronchiektázie, post-COVID fibróza) mohou být zařazeni, ale atropin by měl být používán opatrně a účastníci by měli být monitorováni pro respirační komplikace.

11. Známá anamnéza klinicky významného krvácení, trombózy, střevní obstrukce nebo gastrointestinální perforace do šesti měsíců od zahájení studie.
12. Dokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo předchozí chronický stav vedoucí k průjmu základního stupně ≥1).
13. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav a/nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku vyšetřovatele vylučují bezpečnou účast a dokončení studie účastníkem.
14. Aktuální známá infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Účastníci s minulou HBV infekcí nebo vyléčenou HBV infekcí (definováno jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní test na protilátku proti jádru hepatitidy B [HBcAb] doprovázený negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti HCV jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.

15. Aktivní primární imunodeficience, známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

    i. Poznámka: Účastníci s HIV na antiretrovirové terapii (ART) s dobře kontrolovanou infekcí/onemocněním HIV jsou povoleni.

    ii. Účastníci na ART musí mít počet CD4+ T-lymfocytů ≥ 350 buněk/mm³ v době screeningu.

    iii. Účastníci na ART musí dosáhnout a udržovat virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 kopiemi/ml nebo dolní mez kvalifikace (pod mezí detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.

    iv. Účastníci na ART musí být na stabilním režimu, bez změn léků nebo úprav dávkování, po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie.

    v. Kombinace režimu ART nesmí obsahovat žádné léky, které by mohly interferovat s metabolismem SN-38 (jako jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, jako je raltegravir, nevirapin nebo atazanavir).

16. Jiná aktivní nekontrolovaná infekce v době zařazení.
17. Podání živé nebo atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
18. Těhotné nebo kojící ženy nebo účastníci, kteří nejsou ochotni aplikovat vysoce účinnou antikoncepci definovanou v protokolu.
19. Léčba schválenou nebo zkoumanou protinádorovou terapií do 14 dnů před zahájením studijní léčby.