Studio su Sacituzumab Govitecan con Atropina per Migliorare la Tollerabilità nel TNBC Avanzato e nel Carcinoma Mammario HR+/HER2- (SATROPIN)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante, o il rappresentante legale (se applicabile), deve essere in grado di comprendere lo scopo dello Studio e aver firmato un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Partecipanti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Stato di performance ECOG 0 o 1.
4. Aspettativa di vita minima di ≥ 12 settimane allo screening.
5. Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica documentata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) che non è suscettibile di terapia curativa.

6. Solo per i partecipanti con TNBC:

   i. TNBC confermato istologicamente sul campione più recente disponibile secondo i criteri ASCO/CAP 2018 sulla biopsia analizzata più di recente. Lo stato TNBC è definito come espressione <1% per il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PgR) e negativo per il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) (0-1+ mediante immunoistochimica [IHC] o 2+ e negativo mediante test di ibridazione in situ [ISH]).

7. Solo per i partecipanti con carcinoma mammario HR(+)/HER2(-):

   i. Carcinoma mammario HR(+)/HER2(-) confermato istologicamente sul campione più recente disponibile secondo i criteri ASCO/CAP 2018 sulla biopsia analizzata più di recente. Lo stato HR(+)/HER2(-) è definito come espressione ≥1% per ER e/o PgR e negativo per HER2 (0-1+ mediante IHC o 2+ e negativo mediante test ISH).

   ii. Progressione della malattia dopo almeno una precedente terapia endocrina per la malattia avanzata.

   iii. Progressione della malattia dopo precedente terapia basata su CDK4/6i in qualsiasi contesto. Per i partecipanti che hanno ricevuto CDK4/6i in contesto adiuvante, è richiesto un minimo di un anno di trattamento e un intervallo libero da malattia (DFI) di ≤12 mesi.

   Nota: Per i partecipanti con tumore ER-basso positivo (definito come espressione di ER tra l'1% e il 10%) è permessa, ma non richiesta, una precedente terapia con inibitori di CDK4/6 e/o terapia endocrina.

8. Progressione della malattia dopo non più di due precedenti regimi terapeutici standard di cura basati sulla chemioterapia per la malattia avanzata (un precedente ADC conterà come un regime basato sulla chemioterapia).

   Nota: Una precedente terapia adiuvante o neoadiuvante per il carcinoma mammario precoce sarà considerata come uno dei regimi precedenti richiesti se lo sviluppo di malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica si è verificato entro un periodo di 12 mesi dal completamento del trattamento.

9. Il trattamento precedente con un anticorpo coniugato con farmaco (ADC) dell'antigene di superficie cellulare del trofoblasto 2 (TROP2) e/o con un inibitore della topoisomerasi I o un ADC contenente un inibitore della topoisomerasi I è consentito solo in contesto (neo)adiuvante se lo sviluppo di malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica si è verificato almeno 12 mesi dopo il completamento del trattamento.
10. Malattia misurabile o non misurabile, ma valutabile, secondo RECIST v.1.1.

11. I partecipanti devono avere una funzione midollare, epatica e renale adeguata:

    i. Conta ematica adeguata senza trasfusione o supporto con fattori di crescita entro due settimane prima dell'inizio del farmaco dello studio (emoglobina ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ e piastrine ≥ 100.000/µL).

    ii. Funzione renale ed epatica adeguata (clearance della creatinina ≥ 60 ml/min, può essere calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault; bilirubina ≤ 1,5 × ULN e AST/ALT ≤ 3,0 × ULN o 5 × ULN in caso di metastasi epatiche note).

    Nota: I partecipanti con sindrome di Gilbert nota o geneticamente confermata (basata sul test di polimorfismo UGT1A1) possono essere arruolati purché la bilirubina totale sia <1,5 × ULN. La diagnosi di sindrome di Gilbert deve essere registrata nella storia medica del paziente e, se lo stato UGT1A1 è disponibile, anche il tipo di mutazione dovrebbe essere documentato.

12. I partecipanti devono essere disposti a fornire il campione di tessuto tumorale archivistico più recente (dal tumore mammario primario o da un sito metastatico) al basale, nonché campioni biologici (sangue e feci) nei tempi stabiliti.
13. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale a grado ≤1 come determinato dalla versione 6.0 (v.6.0) dei Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti (eccetto per alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del partecipante a discrezione dello sperimentatore).
14. Le donne in età fertile sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono avere un test di gravidanza sierologico negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello Studio. Inoltre, devono accettare di utilizzare un metodo altamente efficace di contraccezione dal momento dello screening fino a sei mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello Studio. Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno durante questo stesso periodo.
15. I partecipanti di sesso maschile sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento dello screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento dello Studio. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare sperma durante questo stesso periodo.
16. I partecipanti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico, interventistico o osservazionale, fino alla visita di sicurezza dello Studio.

   Nota: È consentita la partecipazione a studi retrospettivi o all'analisi dei dati.

2. Sono escluse la malattia leptomeningea nota o metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non controllate o sintomatiche come indicato da sintomi clinici e/o crescita progressiva.

   Nota: I partecipanti con una storia di metastasi del SNC sono idonei se sono stati precedentemente trattati con terapia locale, sono clinicamente stabili e senza anticonvulsivanti e steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio.

3. Avere una neoplasia concomitante o una neoplasia entro tre anni dall'arruolamento nello Studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle che sono stati precedentemente trattati con intento curativo. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è necessaria una discussione con il Monitor Medico dello Sponsor.
4. Allergia nota o reazione di ipersensibilità a qualsiasi prodotto medicinale sperimentale (IMP) o alle sostanze in esso incorporate.
5. Partecipanti a rischio di ritenzione urinaria (ad esempio, quelli con ipertrofia prostatica), precedente storia di glaucoma, sia ad angolo aperto che chiuso, e precedente diagnosi di miastenia gravis, condizioni in cui l'atropina è controindicata.
6. Necessità di terapia in corso con qualsiasi farmaco vietato elencato nel protocollo.
7. Aver ricevuto radioterapia precedente entro due settimane prima della prima dose del trattamento dello Studio (quattro settimane in caso di radioterapia del sistema nervoso centrale). I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non devono richiedere steroidi.
8. Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento dello Studio.
9. Storia nota di angina instabile, infarto miocardico o insufficienza cardiaca presente entro sei mesi dall'inizio dello studio o aritmia cardiaca clinicamente significativa (diversa dalla fibrillazione atriale stabile) che richiede terapia antiaritmica o storia di prolungamento dell'intervallo QT.

10. Compromissione polmonare attiva clinicamente significativa allo screening (ad esempio, infezione in corso, riacutizzazione non controllata di BPCO/asma).

    Nota: I partecipanti con malattie polmonari croniche stabili (ad esempio, BPCO controllata, asma, bronchiectasie, fibrosi post-COVID) possono essere arruolati, ma l'atropina deve essere usata con cautela e i partecipanti devono essere monitorati per complicanze respiratorie.

11. Storia nota di sanguinamento clinicamente significativo, trombosi, ostruzione intestinale o perforazione gastrointestinale entro sei mesi dall'inizio dello studio.
12. Malattia infiammatoria intestinale documentata (ad esempio, malattia di Crohn, colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che determina diarrea di grado basale ≥1).
13. Qualsiasi altra condizione medica grave e/o anomalia nei test di laboratorio clinico che, a giudizio dello Sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del partecipante allo Studio e il suo completamento.
14. Infezione attualmente nota con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Sono idonei i partecipanti con infezione HBV passata o risolta (definita come test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e test positivo per l'anticorpo dell'epatite B core [HBcAb], accompagnato da un test negativo per il DNA dell'HBV). I partecipanti positivi all'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

15. Immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    i. Nota: Sono ammessi partecipanti con HIV in terapia antiretrovirale (ART) con infezione/malattia da HIV ben controllata.

    ii. I partecipanti in ART devono avere una conta di cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm³ al momento dello screening.

    iii. I partecipanti in ART devono aver raggiunto e mantenuto una soppressione virologica definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 copie/mL o il limite inferiore di qualificazione (sotto il limite di rilevazione) utilizzando il saggio disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.

    iv. I partecipanti in ART devono essere stati in un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello Studio.

    v. La combinazione del regime ART non deve contenere alcun farmaco che possa interferire con il metabolismo di SN-38 (come inibitori o induttori del CYP3A4 come raltegravir, nevirapina o atazanavir).

16. Altra infezione attiva non controllata al momento dell'arruolamento.
17. Ricezione di vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio.
18. Donne in gravidanza o in allattamento o partecipanti non disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace come definito nel protocollo.
19. Trattamento con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello Studio.