Исследование сацитузумаба говитекана с атропином для улучшения переносимости при распространенном TNBC и HR+/HER2- раке молочной железы (SATROPIN)

Критерии включения:

1. Участник или законный представитель (при наличии) должен быть способен понять цель исследования и подписать письменное информированное согласие (ИС) до начала специфических процедур протокола.
2. Участники женского или мужского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания ИС.
3. Показатель статуса работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.
4. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент скрининга.
5. Неоперабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ), не подлежащее радикальному лечению.

6. Только для участников с трижды негативным раком молочной железы (TNBC):

   i. Гистологически подтвержденный TNBC по последнему доступному образцу согласно критериям Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологов (CAP) 2018 года на основе последнего проанализированного биоптата. Статус TNBC определяется как экспрессия <1% для эстрогенового рецептора (ER) и прогестеронового рецептора (PgR) и отрицательный результат для рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) (0-1+ по иммуногистохимии [ИГХ] или 2+ и отрицательный по тесту гибридизации in situ [ISH]).

7. Только для участников с HR(+)/HER2(-) раком молочной железы:

   i. Гистологически подтвержденный HR(+)/HER2(-) рак молочной железы по последнему доступному образцу согласно критериям ASCO/CAP 2018 года на основе последнего проанализированного биоптата. Статус HR(+)/HER2(-) определяется как экспрессия ≥1% для ER и/или PgR и отрицательный результат для HER2 (0-1+ по ИГХ или 2+ и отрицательный по тесту ISH).

   ii. Прогрессирование заболевания после как минимум одной предшествующей эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания.

   iii. Прогрессирование заболевания после предшествующей терапии на основе ингибитора CDK4/6 (CDK4/6i) в любом режиме. Для участников, получавших CDK4/6i в адъювантном режиме, требуется как минимум один год лечения и безрецидивный интервал (БРИ) ≥12 месяцев.

   Примечание: Для участников с опухолью с низкой положительной экспрессией ER (определяемой как экспрессия ER от 1% до 10%) предшествующая терапия ингибиторами CDK4/6 и/или эндокринная терапия разрешены, но не обязательны.

8. Прогрессирование заболевания после не более двух предшествующих стандартных схем химиотерапии по поводу распространенного заболевания (предшествующая терапия ADC будет засчитана как схема на основе химиотерапии).

   Примечание: Предшествующая адъювантная или неоадъювантная терапия по поводу раннего рака молочной железы будет считаться одной из требуемых предшествующих схем, если развитие неоперабельного местно-распространенного или метастатического заболевания произошло в течение 12 месяцев после завершения лечения.

9. Предшествующее лечение ADC, нацеленным на трофобластный антиген 2 поверхности клетки (TROP2), и/или ингибитором топоизомеразы I или ADC, содержащим ингибитор топоизомеразы I, разрешено только в (нео)адъювантном режиме, если развитие неоперабельного местно-распространенного или метастатического заболевания произошло не менее чем через 12 месяцев после завершения лечения.
10. Измеряемое или неизмеряемое, но оцениваемое заболевание согласно RECIST версии 1.1.

11. Участники должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек:

    i. Адекватные гематологические показатели без трансфузии или поддержки факторами роста в течение двух недель до начала приема исследуемого препарата (гемоглобин ≥ 9 г/дл, АНК ≥ 1500/мм³ и тромбоциты ≥ 100 000/мкл).

    ii. Адекватная функция почек и печени (клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, может быть рассчитан с использованием уравнения Кокрофта-Голта; билирубин ≤ 1,5 × ВГН и АСТ/АЛТ ≤ 3,0 × ВГН или 5 × ВГН при известных метастазах в печени).

    Примечание: Участники с известным или генетически подтвержденным синдромом Жильбера (на основе тестирования полиморфизма UGT1A1) могут быть включены при условии, что общий билирубин <1,5 × ВГН. Диагноз синдрома Жильбера должен быть зафиксирован в медицинской истории пациента, и если статус UGT1A1 доступен, тип мутации также должен быть задокументирован.

12. Участники должны быть готовы предоставить последний доступный архивный образец опухолевой ткани (из первичной опухоли молочной железы или метастатического очага) на исходном уровне, а также биологические образцы (кровь и кал) в установленные временные точки.
13. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до степени ≤1 по критериям Национального института рака США (NCI) – Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 6.0 (за исключением алопеции или других токсичностей, не считающихся риском для безопасности участника по усмотрению исследователя).
14. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером мужского пола, должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке крови в течение 14 дней до начала лечения в исследовании. Кроме того, они должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга до шести месяцев после последней дозы лечения в исследовании. Женщины-участницы должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания в течение этого же периода.
15. Мужчины-участники, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции с момента скрининга до трех месяцев после последнего введения лечения в исследовании. Мужчины-участники не должны сдавать или хранить сперму в течение этого же периода.
16. Участники должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения.

Критерии исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании, интервенционном или наблюдательном, до визита безопасности исследования.

   Примечание: Участие в ретроспективных исследованиях или анализе данных разрешено.

2. Известное лептоменингеальное заболевание или активные неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), проявляющиеся клиническими симптомами и/или прогрессирующим ростом, исключаются.

   Примечание: Участники с анамнезом метастазов в ЦНС могут быть включены, если они ранее получали локальную терапию, клинически стабильны и не принимают противосудорожные препараты и стероиды как минимум 14 дней до первой дозы лечения в исследовании.

3. Наличие сопутствующего злокачественного новообразования или злокачественного новообразования в течение трех лет до включения в исследование, за исключением карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые ранее лечились с радикальной целью. Для других раков, считающихся имеющими низкий риск рецидива, требуется обсуждение с медицинским монитором Спонсора.
4. Известная аллергия или реакция гиперчувствительности на любое исследуемое лекарственное средство (ИЛС) или его (их) компоненты.
5. Участники с риском задержки мочи (например, с гипертрофией простаты), предшествующим анамнезом глаукомы, как открытоугольной, так и закрытоугольной, и предшествующим диагнозом миастении гравис, состояния, при которых противопоказан атропин.
6. Необходимость постоянной терапии любыми запрещенными препаратами, перечисленными в протоколе.
7. Получение предшествующей лучевой терапии в течение двух недель до первой дозы лечения в исследовании (четыре недели в случае лучевой терапии центральной нервной системы). Участники должны восстановиться от всех лучевых токсичностей, не требовать приема стероидов.
8. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение 14 дней до первой дозы лечения в исследовании или ожидание необходимости в крупном хирургическом вмешательстве в ходе лечения в исследовании.
9. Известный анамнез нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда или сердечной недостаточности в течение шести месяцев до начала исследования или клинически значимая сердечная аритмия (кроме стабильной фибрилляции предсердий), требующая антиаритмической терапии, или анамнез удлинения интервала QT.

10. Клинически значимое активное поражение легких на момент скрининга (например, текущая инфекция, неконтролируемое обострение ХОБЛ/астмы).

    Примечание: Участники со стабильными хроническими заболеваниями легких (например, контролируемая ХОБЛ, астма, бронхоэктазы, фиброз после COVID) могут быть включены, но атропин следует применять с осторожностью, и участники должны находиться под наблюдением на предмет респираторных осложнений.

11. Известный анамнез клинически значимого кровотечения, тромбоза, кишечной непроходимости или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение шести месяцев до начала исследования.
12. Документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит или предшествующее хроническое состояние, приводящее к диарее исходной степени ≥1).
13. Любое другое серьезное заболевание и/или отклонение в клинических лабораторных тестах, которое, по мнению исследователя, препятствует безопасному участию и завершению исследования участником.
14. Текущая известная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV). Участники с перенесенной инфекцией HBV или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как отрицательный тест на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и положительный тест на антитела к ядерному антигену гепатита B [HBcAb] в сочетании с отрицательным тестом на ДНК HBV) могут быть включены. Участники с положительным результатом на антитела к HCV могут быть включены только при отрицательном результате полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК HCV.

15. Активный первичный иммунодефицит, известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

    i. Примечание: Участники с ВИЧ, получающие антиретровирусную терапию (АРТ) с хорошо контролируемой ВИЧ-инфекцией/заболеванием, разрешены.

    ii. Участники на АРТ должны иметь количество CD4+ T-клеток ≥ 350 клеток/мм³ на момент скрининга.

    iii. Участники на АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 копий/мл или нижнего предела квалификации (ниже предела обнаружения) с использованием локально доступного анализа на момент скрининга и как минимум за 12 недель до скрининга.

    iv. Участники на АРТ должны находиться на стабильном режиме, без изменений препаратов или коррекции дозы, как минимум 4 недели до вступления в исследование.

    v. Комбинация режима АРТ не должна содержать препаратов, которые могут влиять на метаболизм SN-38 (таких как ингибиторы или индукторы CYP3A4, как ралтегравир, невирапин или атазанавир).

16. Другая активная неконтролируемая инфекция на момент включения.
17. Получение живой или аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы лечения в исследовании.
18. Беременные или кормящие женщины или участники, не желающие применять высокоэффективную контрацепцию, как определено в протоколе.
19. Лечение одобренной или исследуемой противоопухолевой терапией в течение 14 дней до начала лечения в исследовании.