Studie zu Sacituzumab Govitecan mit Atropin zur Verbesserung der Verträglichkeit bei fortgeschrittenem TNBC und HR+/HER2- Brustkrebs (SATROPIN)

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmerin oder der Teilnehmer oder der gesetzliche Vertreter (falls zutreffend) muss in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn der spezifischen Studienablaufprozeduren eine schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben haben.
2. Weibliche oder männliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift des ICF.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
4. Mindestlebenserwartung von ≥ 12 Wochen beim Screening.
5. Nicht resektable lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die nicht für eine kurative Therapie geeignet ist.

6. Nur für TNBC-Teilnehmer:

   i. Histologisch bestätigtes TNBC der aktuellsten verfügbaren Probe gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 der zuletzt analysierten Biopsie. Der TNBC-Status ist definiert als <1% Expression für den Östrogenrezeptor (ER) und den Progesteronrezeptor (PgR) und negativ für den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) (0-1+ durch Immunhistochemie [IHC] oder 2+ und negativ durch In-situ-Hybridisierung [ISH]-Test).

7. Nur für HR(+)/HER2(-)-Brustkrebs-Teilnehmer:

   i. Histologisch bestätigter HR(+)/HER2(-)-Brustkrebs der aktuellsten verfügbaren Probe gemäß ASCO/CAP 2018-Kriterien der zuletzt analysierten Biopsie. Der HR(+)/HER2(-)-Status ist definiert als ≥1% Expression für ER und/oder PgR und negativ für HER2 (0-1+ durch IHC oder 2+ und negativ durch ISH-Test).

   ii. Krankheitsprogression unter mindestens einer vorherigen endokrinen Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung.

   iii. Krankheitsprogression unter vorheriger CDK4/6i-basierter Therapie in jedem Setting. Für Teilnehmer, die CDK4/6i im adjuvanten Setting erhalten haben, sind mindestens ein Jahr Behandlung und ein krankheitsfreies Intervall (DFI) von ≤12 Monaten erforderlich.

   Hinweis: Für Teilnehmer mit ER-schwach positivem Tumor (definiert als ER-Expression zwischen 1% und 10%) ist eine vorherige Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren und/oder endokriner Therapie erlaubt, aber nicht erforderlich.

8. Krankheitsprogression unter nicht mehr als zwei vorherigen Standard-Chemotherapie-basierten Regimen für die fortgeschrittene Erkrankung (eine vorherige ADC-Therapie zählt als Chemotherapie-basiertes Regime).

   Hinweis: Frühere adjuvante oder neoadjuvante Therapie für frühen Brustkrebs wird als eines der erforderlichen vorherigen Regime betrachtet, wenn die Entwicklung einer nicht resektablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung innerhalb eines 12-Monats-Zeitraums nach Abschluss der Behandlung auftrat.

9. Vorherige Behandlung mit einem Trophoblasten-Zelloberflächenantigen 2 (TROP2) ADC und/oder Topoisomerase-I-Inhibitor oder einem ADC, der einen Topoisomerase-I-Inhibitor enthält, ist nur im (neo)adjuvanten Setting erlaubt, wenn die Entwicklung einer nicht resektablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung mindestens 12 Monate nach Behandlungsabschluss auftrat.
10. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Erkrankung gemäß RECIST v.1.1.

11. Teilnehmer müssen eine adäquate Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion aufweisen:

    i. Adäquate hämatologische Werte ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von zwei Wochen vor Studienbeginn (Hämoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1500/mm³ und Thrombozyten ≥ 100.000/µL).

    ii. Adäquate Nieren- und Leberfunktion (Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min, kann mit der Cockcroft-Gault-Gleichung berechnet werden; Bilirubin ≤ 1,5 x obere Normgrenze (ULN) und AST/ALT ≤ 3,0 x ULN oder 5 x ULN bei bekannten Lebermetastasen).

    Hinweis: Teilnehmer mit bekanntem oder genetisch bestätigtem Gilbert-Syndrom (basierend auf UGT1A1-Polymorphismus-Test) können eingeschlossen werden, vorausgesetzt das Gesamtbilirubin ist <1,5 × ULN. Die Diagnose des Gilbert-Syndroms muss in der Patientenakte dokumentiert sein, und wenn der UGT1A1-Status verfügbar ist, sollte auch die Art der Mutation dokumentiert werden.

12. Teilnehmer müssen bereit sein, die aktuellste archivierte Tumorgewebeprobe (vom primären Brusttumor oder einer metastatischen Stelle) zu Studienbeginn sowie biologische Proben (Blut und Stuhl) zu den festgelegten Zeitpunkten bereitzustellen.
13. Abklingen aller akuten toxischen Effekte der vorherigen Antikrebstherapie auf Grad ≤1 gemäß den US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 6.0 (v.6.0) (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers kein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen).
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbehandlungsbeginn einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Zusätzlich müssen sie sich einverstanden erklären, von der Zeit des Screenings bis sechs Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibliche Teilnehmer müssen während desselben Zeitraums auf Eizellenspende und Stillen verzichten.
15. Männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter sind, müssen chirurgisch steril sein oder von der Zeit des Screenings bis drei Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Männliche Teilnehmer dürfen während desselben Zeitraums kein Sperma spenden oder einlagern.
16. Teilnehmer müssen für Behandlung und Nachbeobachtung erreichbar sein.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, interventionell oder beobachtend, bis zum Sicherheitsbesuch der Studie.

   Hinweis: Teilnahme an retrospektiven Studien oder Datenanalysen ist erlaubt.

2. Bekannte leptomeningeale Erkrankung oder aktive unkontrollierte oder symptomatische ZNS-Metastasen, die durch klinische Symptome und/oder progressives Wachstum angezeigt werden, sind ausgeschlossen.

   Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie zuvor mit lokaler Therapie behandelt wurden, klinisch stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Antikonvulsiva und Steroide mehr einnehmen.

3. Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von drei Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden. Für andere Krebsarten, die als geringes Rezidivrisiko eingestuft werden, ist eine Diskussion mit dem medizinischen Monitor des Sponsors erforderlich.
4. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion gegen ein Prüfpräparat oder seine enthaltenen Substanzen.
5. Teilnehmer mit Risiko für Harnverhalt (z.B. bei Prostatahyperplasie), Vorgeschichte von Glaukom, sowohl Offenwinkel- als auch Engwinkelglaukom, und vorheriger Diagnose von Myasthenia gravis, Zustände, bei denen Atropin kontraindiziert ist.
6. Erforderliche laufende Therapie mit verbotenen Medikamenten, die im Studienprotokoll aufgeführt sind.
7. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten (vier Wochen im Falle von Strahlentherapie des Zentralnervensystems). Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben und keine Steroide benötigen.
8. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studienbehandlung.
9. Bekannte Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz innerhalb von sechs Monaten vor Studienbeginn oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörung (außer stabilem Vorhofflimmern), die eine Antiarrhythmika-Therapie erfordert, oder Vorgeschichte von QT-Intervall-Verlängerung.

10. Klinisch signifikante aktive pulmonale Einschränkung beim Screening (z.B. laufende Infektion, unkontrollierte COPD/Asthma-Exazerbation).

    Hinweis: Teilnehmer mit stabilen chronischen Lungenerkrankungen (z.B. kontrollierte COPD, Asthma, Bronchiektasen, Post-COVID-Fibrose) können eingeschlossen werden, aber Atropin sollte mit Vorsicht verwendet werden und Teilnehmer sollten auf respiratorische Komplikationen überwacht werden.

11. Bekannte Vorgeschichte von klinisch signifikanten Blutungen, Thrombosen, Darmverschluss oder gastrointestinaler Perforation innerhalb von sechs Monaten vor Studienbeginn.
12. Dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu einem basalen Grad ≥1 Durchfall führt).
13. Jede andere schwerwiegende medizinische Erkrankung und/oder Anomalie in klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfers die sichere Teilnahme des Teilnehmers an der Studie und deren Abschluss ausschließt.
14. Aktuelle bekannte Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer mit überstandener HBV-Infektion oder ausgeheilter HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind geeignet. Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörper sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HCV-RNA negativ ist.

15. Aktive primäre Immunschwäche, bekannte HIV-Infektion.

    i. Hinweis: Teilnehmer mit HIV unter antiretroviraler Therapie (ART) mit gut kontrollierter HIV-Infektion/Erkrankung sind erlaubt.

    ii. Teilnehmer unter ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+-T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm³ haben.

    iii. Teilnehmer unter ART müssen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/mL oder der unteren Qualifikationsgrenze (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening.

    iv. Teilnehmer unter ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassung eingenommen haben.

    v. Die Kombination des ART-Regimes darf keine Medikamente enthalten, die den SN-38-Metabolismus stören könnten (wie CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren wie Raltegravir, Nevirapin oder Atazanavir).

16. Andere aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschließung.
17. Erhalt von Lebend- oder attenuiertem Impfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
18. Schwangere oder stillende Frauen oder Teilnehmer, die nicht bereit sind, hochwirksame Verhütung wie im Protokoll definiert anzuwenden.
19. Behandlung mit zugelassener oder experimenteller Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.