PD 0332991 és Cetuximab gyógyíthatatlan SCCHN-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A fej és a nyak laphámsejtes karcinómájának szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa.
• A betegséget gyógyíthatatlannak kell tekinteni. Gyógyíthatatlannak nevezzük az áttétes betegséget vagy a korábban besugárzott területen lokális vagy regionális kiújulást, amely nem reszekálható (vagy a beteg elutasítja a reszekciót).
• A mérhető betegség olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők CT-vizsgálattal ≥10 mm-nél, mellkasröntgennél ≥20 mm-nél vagy klinikai vizsgálattal ≥10 mm-nél tolómérővel. (Csak I. fázis: a RECIST 1.1 kritériumok szerint mérhető betegséggel nem rendelkező, de képalkotó vagy fizikális vizsgálat alapján értékelhető betegségben szenvedő betegek is jogosultak lesznek.)
• Csak az I. fázis: a metasztatikus betegség bármely (vagy semmilyen) korábbi kezelése megengedett, beleértve a cetuximabot is. Ha egy beteg korábban nem kapott standard terápiát, fel kell ajánlani neki, és vissza kell utasítania a korábbi standard kezelést.

• Csak a II. fázis:

  • 1. kar: a betegség progressziója legalább egy, gyógyíthatatlan betegség ciszplatinnal vagy karboplatinnal végzett korábbi kezelési ciklus után. A gyógyíthatatlan betegségek előzetes cetuximab-kezelése nem megengedett.
  • 2. és 3. kar: a betegség progressziója legalább egy cetuximab-kezelési ciklus után a gyógyíthatatlan betegség kezelésére.
• Csak a II. fázis: a gyógyíthatatlan betegség legalább egy korábbi terápiája.

• Csak a II. fázis:

  • 1. és 2. kar: meg kell határozni, hogy a betegség nem kapcsolódik a HPV-hez. A HPV-hez nem kapcsolódó SCCHN vagy p16-negatív OPSCC vagy nem OPSCC (gége, hypopharynx, szájüreg) vagy p16-negatív, ismeretlen elsődleges SCC, amely 2. vagy 3. szintű nyaki csomóponttal jelentkezik. a p16-ot IHC fogja értékelni; a festődést mutató mintát p16-pozitívnak kell tekinteni.
  • 3. kar: a betegségnek HPV-vel kapcsolatos SCCHN-nek kell lennie (definíció szerint OPSCC vagy ismeretlen primer, amely p16-pozitív vagy HPV ISH- vagy PCR-pozitív nyaktömeggel jelentkezik).
• Legalább 14 nap telt el bármely korábbi kezelés befejezése óta.
• Legalább 18 éves.
• A korábbi rákellenes terápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása NCI CTCAE 4.0 verzió ≤ 1 fokozatra (kivéve az alopeciát vagy más toxicitást, amely nem tekinthető biztonsági kockázatnak a betegre nézve, a vizsgáló belátása szerint)
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 2

• Megfelelő csontvelő- és szervfunkció az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500 mm3
  • Vérlemezkék ≥ 100 000 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN, kivéve a Gilbert-kórban szenvedő betegeket
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN a májmetasztázisokkal nem rendelkező betegeknél és ≤ 5,0 x IULN májmetasztázisos betegeknél
  • Alkáli foszfatáz ≤ 2,5 x IULN csontáttétekkel nem rendelkező betegeknél és ≤ 5,0 x IULN csontáttétekkel rendelkező betegeknél
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x IULN VAGY számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Kiindulási korrigált QT-intervallum (QTc) < 480 ms.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, haladéktalanul értesítenie kell kezelőorvosát.
• A javasolt korrelatív vizsgálatokhoz rendelkezésre álló archív tumorszövet.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).

Kizárási kritériumok:

• II. fázis, csak az 1. kar: előzetes cetuximab-kezelés.
• A korábbi rákellenes terápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása NCI CTCAE 4.0 verzió ≤ 1 fokozatra (kivéve az alopeciát vagy más toxicitást, amelyet a vizsgáló döntése alapján nem tekintenek biztonsági kockázatnak a beteg számára)
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében ≤ 1 éve, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, amelyet csak lokális reszekcióval kezeltek, a méhnyak in situ karcinómáját vagy a szinkron H&N primer kezelést.
• Jelenleg bármely más vizsgáló ügynököt kap.
• A betegnek nem lehet a kórtörténetében központi idegrendszeri áttétek vagy leptomeningealis carcinomatosis vagy klinikai bizonyítéka, kivéve azokat az egyéneket, akiknek korábban központi idegrendszeri áttétjei voltak, tünetmentesek, és nem volt szükségük szteroidra vagy görcsoldó gyógyszerre (kivéve Keppra) 1 hónappal a PD 0332991 első adagja előtt.
• Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók a PD 0332991-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, a cetuximabnak vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdoníthatók.

• A protokollterápia 1. napja előtti utolsó 7 napon belül kezelték:

  • Olyan élelmiszerek vagy gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy CYP3A4 inhibitorok (pl. grapefruit juice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodon, diltiazem és delavirdin) vagy induktorok (pl. dexametazon, glükokortikoidok, progeszteron, rifampin, fenobarbitál, orbáncfű).
  • Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot.
  • Protonpumpa-gátló gyógyszerek.
• Kontrollálatlan elektrolit-rendellenességek, amelyek súlyosbíthatják a QTc-meghosszabbító gyógyszer hatásait (például hipokalcémia, hipokalémia, hipomagnézia)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Terhes és/vagy szoptató. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül. A nőbetegeknek műtétileg sterilnek vagy posztmenopauzásnak kell lenniük, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 90 napig. A hatékony fogamzásgátlásról szóló döntés a vizsgálatvezető vagy egy kijelölt munkatárs ítéletén alapul.
• Fázis I. és 1. karja: Ismert HIV-pozitivitás és kombinált antiretrovirális terápia a PD 0332991-gyel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.

A II. fázis 2. és 3. karja: a HIV-fertőzött és antiretrovirális kezelésben szenvedő betegek nem zárhatók ki, mivel nem végeznek farmakokinetikai vizsgálatokat.