PD 0332991 und Cetuximab bei Patienten mit unheilbarem SCCHN

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms im Kopf-Hals-Bereich.
• Krankheit muss als unheilbar angesehen werden. Als unheilbar gilt eine metastatische Erkrankung oder ein lokales oder regionales Rezidiv an einer zuvor bestrahlten Stelle, das nicht resezierbar ist (oder der Patient lehnt eine Resektion ab).
• Messbare Krankheit definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden können, und zwar ≥ 10 mm im CT-Scan, ≥ 20 mm im Röntgenthorax oder ≥ 10 mm mit Messschiebern bei klinischer Untersuchung. (Nur Phase I: Patienten ohne messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien, aber mit auswertbarer Krankheit durch Bildgebung oder körperliche Untersuchung, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt.)
• Nur Phase I: Jede (oder keine) vorherige Therapie der metastasierenden Erkrankung ist zulässig, einschließlich Cetuximab. Wenn ein Patient zuvor keine Standardtherapie erhalten hat, muss ihm eine vorherige Standardtherapie angeboten und abgelehnt worden sein.

• Nur Phase II:

  • Arm 1: Krankheitsprogression nach mindestens einem Zyklus vorheriger Behandlung mit Cisplatin oder Carboplatin bei unheilbarer Krankheit. Eine vorherige Behandlung mit Cetuximab bei unheilbarer Erkrankung ist nicht zulässig.
  • Arme 2 und 3: Krankheitsprogression nach mindestens einem Behandlungszyklus mit Cetuximab bei unheilbarer Krankheit.
• Nur Phase II: mindestens eine vorherige Therapielinie für unheilbare Krankheiten.

• Nur Phase II:

  • Arme 1 und 2: Es muss festgestellt werden, dass die Krankheit nicht mit HPV in Zusammenhang steht. HPV-unabhängiges SCCHN ist definiert als entweder p16-negatives OPSCC oder Nicht-OPSCC (Kehlkopf, Hypopharynx, Mundhöhle) oder p16-negatives unbekanntes primäres SCC mit einem Halsknoten der Stufe 2 oder 3. p16 wird vom IHC bewertet; Eine Probe, die irgendeine Verfärbung aufweist, gilt als p16-positiv.
  • Arm 3: Die Krankheit muss HPV-bedingtes SCCHN sein (definiert als OPSCC oder unbekannter primärer Tumor mit einer Halsmasse, die entweder p16-positiv oder HPV-ISH- oder PCR-positiv ist).
• Seit dem Ende einer vorherigen Therapie sind mindestens 14 Tage vergangen.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe gemäß NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden)
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000 mm3
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN, außer bei Patienten mit Morbus Gilbert
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN für Patienten ohne Lebermetastasen und ≤ 5,0 x IULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x IULN für Patienten ohne Knochenmetastasen und ≤ 5,0 x IULN für Patienten mit Knochenmetastasen
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
• Baseline-korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 480 ms.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Verfügbares archiviertes Tumorgewebe für die vorgeschlagenen korrelativen Studien.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend).

Ausschlusskriterien:

• Nur Phase II, Arm 1: vorherige Behandlung mit Cetuximab.
• Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe gemäß NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤ 1 (mit Ausnahme von Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden)
• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 1 Jahr zurück, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder synchronen H&N-Primären.
• Derzeit werden keine anderen Ermittlungsbeamten empfangen.
• Der Patient darf in der Vorgeschichte keine Metastasen des Zentralnervensystems oder keine leptomeningeale Karzinomatose haben oder klinisch darauf hinweisen, mit Ausnahme von Personen, die zuvor ZNS-Metastasen hatten, asymptomatisch sind und keinen Bedarf an Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle hatten (mit Ausnahme von: von Keppra) für 1 Monat vor der ersten Dosis von PD 0332991.
• Eine Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie PD 0332991, Cetuximab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Innerhalb der letzten 7 Tage vor Tag 1 der Protokolltherapie behandelt mit:

  • Lebensmittel oder Medikamente, die bekanntermaßen CYP3A4-Inhibitoren sind (z. B. Grapefruitsaft, Verapamil, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Atazanavir, Amprenavir, Nefazodon, Diltiazem und Delavirdin) oder Induktoren (d. h. Dexamethason, Glukokortikoide, Progesteron, Rifampin, Phenobarbital, Johanniskraut).
  • Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
  • Medikamente, die Protonenpumpenhemmer sind.
• Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Arzneimittels verstärken können (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwanger und/oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. Weibliche Patienten müssen chirurgisch unfruchtbar oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während des Versuchszeitraums und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung wirksame Verhütungsmittel anzuwenden. Die Entscheidung über eine wirksame Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters.
• Phase I und Arm 1 von Phase II: Bekannte HIV-Positivität und antiretrovirale Kombinationstherapie aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit PD 0332991. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer marksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.

Arme 2 und 3 der Phase II: Patienten mit HIV-Infektion und antiretroviraler Therapie sind nicht ausgeschlossen, da keine pharmakokinetischen Tests durchgeführt werden.