Képvezérelt műtét a fej-nyaki rák határértékének meghatározására Cetuximab-IRDye800CW konjugátummal (ICON)

A sebészet továbbra is a fej és a nyak laphámsejtes karcinóma (HNSCC) kezelésének fő pillére. A sebészileg kezelt HNSCC helyi tumorkontrolljának fő prognosztikai tényezője a margin státusz, és meghatározza a posztoperatív kezelési stratégiát. A normál szövet ≤1 mm-es határa pozitív határnak tekintendő, és újbóli műtétet vagy posztoperatív kemosugárzást igényel ciszplatin és 5-FU kombinációjával, ami jelentősen növeli a morbiditást. Az 1 mm-nél szélesebb, de 5 mm-nél kisebb szegélyeknél ismételt műtétre van szükség, vagy ha ez nem lehetséges, posztoperatív sugárkezelést igényel kemoterápia egyidejű alkalmazása nélkül. Jelenleg a műtőben nem áll rendelkezésre olyan technológia, amely a margin állapotát tekintve megbízhatóan támogatja a tumor kimetszését. Valójában a sebészek csak a műtét előtti képalkotó adatokat kombinálhatják a tapintási és vizuális információval a műtét során, hogy korlátozott pontossággal tudják felmérni a tumor széleit. A közeli infravörös (NIR) fluoreszcens optikai kontrasztanyagokat célzott vegyületekkel összekapcsoló molekuláris képalkotó technikák bevezetésével új utak nyíltak meg a tumorszélek intraoperatív felmérésében. A nyomjelzők a vaszkuláris endothel növekedési faktor-A, azaz a bevacizumab-IRDye800CW elleni antitesteken alapulnak emlőrákos betegeknél vagy az epidermális növekedési faktor receptor, azaz a cetuximab-IRDye800CW ellen HNSCC-ben szenvedő betegeknél. Az első kísérletek kimutatták, hogy ezeknek a vegyületeknek a szisztémás beadása biztonságos és daganatspecifikus. Ezek az eredmények arra késztettek bennünket, hogy megtervezzük ezt az innovatív alkalmazást egy klinikai vizsgálat során, amely a HNSCC cetuximab-IRDye800CW-val végzett sebészeti kezelése során a tumor széleinek intraoperatív felmérésére szolgál. A tanulmányt a Dutch Cancer Foundation támogatja.

Célkitűzések A fő cél a cetuximab-IRDye800CW intraoperatív alkalmazásának megalapozása, mint megbízható marker a rezekciós széleken a HNSCC műtéti eltávolítása után. A cél a cetuximab-IRDye800CW fluoreszcencia pozitív prediktív értékének meghatározása a tumor pozitív reszekciós határ markereként.

A vizsgálat felépítése A vizsgálatot 1-2 fázisú, egyközpontú prospektív keresztmetszeti diagnosztikai vizsgálatként tervezték olyan HNSCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél műtéti kimetszésre van szükség. Először egy dózismegállapítási vizsgálatot végeznek 9 betegen, akik 10, 25 és 50 mg cetuximab-IRDye800CW-t használnak, dóziscsoportonként három beteggel. Az Alabama Egyetemen (UAB) végzett első és egyetlen vizsgálatban a cetuximab-IRDye800CW alkalmazásával a HNSCC vizualizálására az optimálisnak talált dózis 25 mg/m2 volt. Ezért úgy gondoljuk, hogy a javasolt tartományon belül elegendő adagot találunk. A három vizsgált dózis közül a legoptimálisabb dózist használjuk a vizsgálat második részében, amely egy 70 betegből álló csoportot foglal magában. A cetuximab-IRDye800CW dózis kiválasztása a legalacsonyabb dózis és a klinikailag használható tumor-háttér arány (TBR) közötti egyensúly lesz a fluoreszcens képeken.

A vizsgálat második szakaszában a tumorszéleket egy 70 betegből álló kohorszban vizsgálják, hogy meghatározzák az optikai képalkotás pozitív prediktív értékét a pozitív határok azonosítása érdekében. Az UMCG HNSCC-adatbázisunkból nyert történeti adatok alapján 70 betegből álló kohorszban legalább 14 (20%) margin-pozitív beteg és 90%-os EGFR-túlexpressziós arány várható. Az EGFR túlzott expressziós aránya alapján a cetuximab-IRDye800CW konjugátum 90%-os érzékenységét várjuk, amit kellő pontossággal (95%CI 60-96%) tudunk majd mérni.

Vizsgálati populáció A felvételre jogosult betegeknek a fej-nyaki régió laphámsejtes karcinómájában (HNSCC) kell szenvedniük, amelynek kezelését az UMCG fej-nyaki tumortáblája sebészi eltávolítással javasolta.

Betegekkel kapcsolatos vizsgálati eljárások Nyomkövető beadása: a betegek a HNSCC tervezett műtétje előtt négy nappal meglátogatják a kórházat. A cetuximab-IRDye800CW-t lassú infúzióban adják be, és a betegeket figyelemmel kísérik a lehetséges mellékhatások tekintetében. Az adag 10, 25 vagy 50 mg cetuximab-IRDye800CW, amely kisebb vagy egyenlő a cetuximab dózisának 10%-ával, ha HNSCC gyógyító kezelésére alkalmazzák (általában 400 mg/m2 telítő dózis és 250 mg/m2 fenntartó dózis).

Műtét előtti fluoreszcens képalkotás, spektroszkópia és a nyomjelző koncentráció/stabilitás értékelése Csak az 1. fázisban a páciens műtét előtti képalkotáson és spektroszkópiás mérésen esik át egy nappal a műtét előtt. Ezenkívül 6 vérmintát vesznek, és szöveteket gyűjtenek a vizsgálat során különböző időpontokban a nyomjelző koncentráció/stabilitás értékelése céljából.

Intraoperatív fluoreszcens képalkotás és spektroszkópia Vizsgálat célja: A laphámrák mint fluoreszcens foltok azonosítása a tumorreszekciós minta szélén vagy a beteg sebágyában.

Paraméterek: Fluoreszcencia képalkotás és spektroszkópia: A fluoreszcens képek áttekintést adnak arról, hol található a cetuximab-IRDye800CW fluoreszcencia a reszekciós mintában és a sebágyban a betegekben. Az intraoperatív kamera nagyon érzékeny a cetuximab-IRDye800CW fluoreszcenciára. Egyik hátránya, hogy a fluoreszcens képen nem állapítható meg az a pontos mélység, amelyből a fluoreszcens jel keletkezik. Ezen túlmenően nagy valószínűséggel a normál szövetből származó háttér fluoreszcencia jelek lesznek. Ezért a fluoreszcencia jel igazolása a képeken megköveteli a fluoreszcencia jel mennyiségi meghatározását. Ezt egy spektroszkópiai technikával (MDSFR spektroszkópia) lehet végrehajtani, amely képes számszerűsíteni (M/m3-ben) specifikusan az IRDye800CW-fluoreszcenciát úgy, hogy egy szálvéget érintkezésbe hoz a szövettel. Ennek a spektroszkópiai módszernek a mintavételi mélysége 1-2 mm. Ha a fluoreszcenciát mélyebb rétegekből állítják elő, a spektroszkópia jele alacsony lesz (csak az izomból, a kötőszövetből és a nyálmirigyekből származó háttérjel). Ha az IRDye800CW-fluoreszcencia jelet a reszekció szélén lévő tumorból generálják, a fluoreszcencia jel sokkal magasabb lesz, mivel az SCC-tumorsejtek túlzottan expresszálják az EGFR-t. A meghatározandó paraméter az a küszöbszint, amelynél a háttér cetuximab-IRDye800CW spektroszkópiai jele elválasztható a tumorban felhalmozódott cetuximab-IRDye800CW sokkal magasabb spektroszkópiai jeleitől.

Patológia: A tumormintát szövettani vizsgálatra a klinikai rákellátásban alkalmazott jelenlegi szabvány szerint dolgozzák fel. Diagnózis a szegélyeken, a kiválasztott szövettani jellemzők, amelyek a klinikai döntéshozatalhoz szükségesek. Ezen kívül fluoreszcens képeket gyűjtenek a tumormintából és a biopsziákból. A margó szélességét és a pozitív margók számát feljegyezzük, és korreláljuk a fluoreszcens helyek elhelyezkedésével a margókon. Ebből a pozitív prediktív értéket számítják ki.

A részvétellel kapcsolatos teher, kockázatok és előnyök Terh – Időbefektetés: A betegeknek egy extra látogatást kell tenniük az UMCG-n négy nappal a tervezett műtét előtt, ami körülbelül 2 órát vesz igénybe. A betegeket általában egy nappal a tervezett műtét előtt veszik fel. Ezért a műtét előtti egy nappal végzett mérések nem igényelnek plusz időbefektetést. Extra eljárások: 1) Cetuximab-IRDye800CW intravénás beadása. 2) Fluoreszcencia képeket készítenek a daganatról egy nappal a műtét előtt az első kilenc betegből álló csoportban. 3) A fluoreszcens képek készítésének és a spektroszkópiai méréseknek a becsült ideje körülbelül 30 perc. Ezért az általános érzéstelenítés alatti idő meghosszabbodik. A sebészeti beavatkozások szokásos ideje a HNSCC eltávolítására 2 óra és 15 óra között van, a műtéti eljárás összetettségétől függően. 4) a beteg sebágyából, amely a daganat kimetszése után van, biopsziát vesznek a folyamatban lévő általános érzéstelenítésben a cetuximab-IRDye800CW pozitív foltokról, amint azt a fluoreszcencia képalkotás mutatja és spektroszkópiával megerősítik.

Kockázatok: A cetuximabbal szemben allergiás reakciókat jelentettek, de ez alacsony kockázatnak tekinthető. Egyetlen preklinikai vagy klinikai vizsgálat sem számolt be a 2. fokozatúnál magasabb nemkívánatos eseményekről. a cetuximab-IRDye800CW-vel végzett első vizsgálatban hat betegnél nem jelentettek súlyos eseményeket.

Előny: A betegek nem részesülnek közvetlenül ebből a vizsgálatból. A műtétet a szokásos módon tervezik. A műtét során a fluoreszcens képalkotás alapján nem hoznak döntéseket. A tanulmány előnye a cetuximab-IRDye800CW hasznosságának megállapítása a műtét során a daganatokat tartalmazó szegélyek azonosítására. Az ilyen típusú vizsgálatok eredményei legalábbis előnyösek lesznek más rákos betegek számára a jövőben. Klinikai tapasztalatokat szereznek a fluoreszcensen jelölt antitesttel a HNSCC műtéte során végzett intraoperatív margin felmérésben.