PD 0332991 i cetuksymab u pacjentów z nieuleczalnym SCCHN

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.
• Chorobę należy uważać za nieuleczalną. Nieuleczalny definiuje się jako chorobę z przerzutami lub wznowę miejscową lub regionalną w miejscu wcześniej napromienianym, która jest nieoperacyjna (lub pacjent odmawia resekcji).
• Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa zarejestrowana średnica) jako ≥10 mm w tomografii komputerowej, jako ≥20 mm w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej lub ≥10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym. (Tylko faza I: kwalifikują się również pacjenci bez choroby mierzalnej według kryteriów RECIST 1.1, ale z chorobą dającą się ocenić za pomocą obrazowania lub badania fizykalnego.)
• Tylko faza I: dozwolona jest jakakolwiek wcześniejsza terapia choroby przerzutowej (lub nie), w tym cetuksymab. Jeżeli pacjent nie otrzymał wcześniej standardowej terapii, należało mu zaproponować wcześniejszą terapię standardową i odmówić jej przyjęcia.

• Tylko faza II:

  • Ramię 1: progresja choroby po co najmniej jednym cyklu wcześniejszego leczenia cisplatyną lub karboplatyną z powodu nieuleczalnej choroby. Wcześniejsze leczenie cetuksymabem w przypadku nieuleczalnej choroby jest niedozwolone.
  • Ramiona 2 i 3: progresja choroby po co najmniej jednym cyklu leczenia cetuksymabem w leczeniu nieuleczalnej choroby.
• Tylko faza II: co najmniej jedna linia wcześniejszego leczenia nieuleczalnej choroby.

• Tylko faza II:

  • Ramiona 1 i 2: należy ustalić, że choroba nie jest związana z HPV. SCCHN niezwiązany z HPV definiuje się jako P16-ujemny OPSCC lub inny niż OPSCC (krtań, gardło dolne, jama ustna) lub p16-ujemny nieznany pierwotny SCC z węzłem szyjnym poziomu 2 lub 3. p16 zostanie ocenione przez IHC; próbka wykazująca jakiekolwiek zabarwienie zostanie uznana za p16-dodatnią.
  • Ramię 3: choroba musi być SCCHN związana z HPV (zdefiniowana jako OPSCC lub nieznany pierwotny objaw z masą szyi dodatnią pod względem p16 lub dodatnią pod względem HPV ISH lub PCR).
• Od zakończenia jakiejkolwiek wcześniejszej terapii upłynęło co najmniej 14 dni.
• Co najmniej 18 lat.
• Rozwiązanie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.0, stopień ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią ryzyka dla bezpieczeństwa pacjenta)
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów zdefiniowana poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500 mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000 mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN dla pacjentów bez przerzutów do wątroby i ≤ 5,0 x IULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x IULN dla pacjentów bez przerzutów do kości i ≤ 5,0 x IULN dla pacjentów z przerzutami do kości
  • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min/1,73 m2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Skorygowany względem wartości wyjściowych odstęp QT (QTc) < 480 ms.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego trwania. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Dostępna archiwalna tkanka nowotworowa dla proponowanych badań korelacyjnych.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnie upoważnionego przedstawiciela, jeśli ma to zastosowanie).

Kryteria wyłączenia:

• Tylko faza II, ramię 1: wcześniejsze leczenie cetuksymabem.
• Rozwiązanie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegów chirurgicznych zgodnie z NCI CTCAE wersja 4.0, stopień ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia lub innych objawów toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią ryzyka dla bezpieczeństwa pacjenta)
• Historia innego nowotworu złośliwego ≤ 1 rok wcześniej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, które leczono wyłącznie resekcją miejscową, raka in situ szyjki macicy lub synchronicznych pierwotnych H&N.
• Obecnie otrzymujemy innych agentów badawczych.
• Pacjent nie może mieć w wywiadzie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub raka opon mózgowo-rdzeniowych ani objawów klinicznych, z wyjątkiem osób, które miały wcześniej leczone przerzuty do OUN, nie mają objawów i nie wymagały stosowania sterydów ani leków przeciwpadaczkowych (z wyjątkiem Keppra) przez 1 miesiąc przed pierwszą dawką PD 0332991.
• Występowanie reakcji alergicznych w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do PD 0332991, cetuksymabu lub innych środków stosowanych w badaniu.

• W ciągu ostatnich 7 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii leczono:

  • Żywność lub leki, o których wiadomo, że są inhibitorami CYP3A4 (np. sok grejpfrutowy, werapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, rytonawir, nelfinawir, atazanawir, amprenawir, nefazodon, diltiazem i delawirdyna) lub induktory (tj. deksametazon, glukokortykoidy, progesteron, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca).
  • Leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
  • Leki będące inhibitorami pompy protonowej.
• Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać działanie leku wydłużającego odstęp QTc (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia)
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania. Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie, być po menopauzie lub muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Decyzja dotycząca skutecznej antykoncepcji zostanie podjęta na podstawie oceny głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
• Faza I i ramię 1 fazy II: Znany zakażenie wirusem HIV i leczenie skojarzone przeciwretrowirusowe ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z PD 0332991. Ponadto u tych pacjentów występuje zwiększone ryzyko śmiertelnych zakażeń podczas leczenia środkami hamującymi czynność szpiku. Jeśli jest to wskazane, zostaną przeprowadzone odpowiednie badania u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową.

Ramiona 2 i 3 fazy II: nie wyklucza się pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych przeciwretrowirusowo, ponieważ nie przeprowadza się testów farmakokinetycznych.