PD 0332991 e cetuximabe em pacientes com SCCHN incurável

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço.
• A doença deve ser considerada incurável. Incurável é definido como doença metastática ou recorrência local ou regional em um local previamente irradiado que é irressecável (ou o paciente recusa a ressecção).
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado) como ≥10 mm com tomografia computadorizada, como ≥20 mm por radiografia de tórax ou ≥10 mm com compassos de calibre por exame clínico. (Apenas Fase I: pacientes sem doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1, mas com doença avaliável por imagem ou exame físico também serão elegíveis.)
• Somente fase I: qualquer (ou nenhuma) terapia anterior para doença metastática é permitida, incluindo cetuximabe. Se um paciente não tiver recebido terapia padrão anterior, ele/ela deve ter recebido e recusado terapia padrão anterior.

• Apenas Fase II:

  • Braço 1: progressão da doença após pelo menos um ciclo de tratamento prévio com cisplatina ou carboplatina para doença incurável. O tratamento prévio com cetuximabe para doenças incuráveis ​​não é permitido.
  • Braços 2 e 3: progressão da doença após pelo menos um ciclo de tratamento com cetuximabe para doença incurável.
• Apenas Fase II: pelo menos uma linha de terapia anterior para doenças incuráveis.

• Apenas Fase II:

  • Braços 1 e 2: a doença deve ser determinada como não relacionada ao HPV. SCCHN não relacionado ao HPV é definido como OPSCC p16 negativo ou não OPSCC (laringe, hipofaringe, cavidade oral) ou CEC primário desconhecido p16 negativo apresentando um nódulo cervical de nível 2 ou 3. p16 será avaliado por IHC; uma amostra que apresente qualquer coloração será considerada positiva para p16.
  • Braço 3: a doença deve ser SCCHN relacionada ao HPV (definida como OPSCC ou primário desconhecido apresentando uma massa cervical que é p16 positiva ou HPV ISH ou PCR positiva).
• Mínimo de 14 dias decorridos desde o final de qualquer terapia anterior.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticâncer anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador)
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000 mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN, exceto no caso de pacientes com doença de Gilbert
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN para pacientes sem metástases hepáticas e ≤ 5,0 x IULN para pacientes com metástases hepáticas
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x IULN para pacientes sem metástases ósseas e ≤ 5,0 x IULN para pacientes com metástases ósseas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Intervalo QT corrigido da linha de base (QTc) <480 ms.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Tecido tumoral de arquivo disponível para os estudos correlativos propostos.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou de um representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Fase II, apenas braço 1: tratamento prévio com cetuximabe.
• Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticâncer ou procedimentos cirúrgicos anteriores para NCI CTCAE versão 4.0 Grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente, a critério do investigador)
• Uma história de outra malignidade ≤ 1 ano anterior, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele que foi tratado apenas com ressecção local, carcinoma in situ do colo do útero ou primários de H&N síncronos.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• O paciente não deve ter histórico ou evidência clínica de metástases no sistema nervoso central ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tiveram metástases no SNC tratadas anteriormente, são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes (com exceção de Keppra) por 1 mês antes da primeira dose de PD 0332991.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao PD 0332991, cetuximabe ou outros agentes usados ​​no estudo.

• Tratado nos últimos 7 dias antes do Dia 1 do protocolo de terapia com:

  • Alimentos ou medicamentos que são conhecidos como inibidores do CYP3A4 (por ex. suco de toranja, verapamil, cetoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodona, diltiazem e delavirdina) ou indutores (ou seja, dexametasona, glicocorticóides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, erva de São João).
  • Medicamentos que prolongam o intervalo QT.
  • Medicamentos que são inibidores da bomba de prótons.
• Distúrbios eletrolíticos não controlados que podem agravar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Grávida e/ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo dentro de 28 dias após a entrada no estudo. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar anticoncepcionais eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após a conclusão do tratamento. A decisão de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• Fase I e Braço 1 da Fase II: HIV positivo conhecido e em terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com PD 0332991. Além disso, estes pacientes apresentam risco aumentado de infecções letais quando tratados com terapia supressora de medula óssea. Serão realizados estudos apropriados em doentes a receber terapêutica antirretroviral combinada, quando indicado.

Braços 2 e 3 da Fase II: não são excluídos pacientes com infecção por HIV e em terapia antirretroviral, pois não estão sendo realizados testes farmacocinéticos.