PD 0332991 och Cetuximab hos patienter med obotlig SCCHN

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av skivepitelcancer i huvud och nacke.
• Sjukdomen måste anses obotlig. Obotlig definieras som metastaserande sjukdom eller ett lokalt eller regionalt återfall på ett tidigare bestrålat ställe som inte går att inoperera (eller patienten avböjer resektion).
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥10 mm med CT-skanning, som ≥20 mm med lungröntgen eller ≥10 mm med bromsok genom klinisk undersökning. (Endast fas I: patienter utan mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier men med evaluerbar sjukdom genom avbildning eller fysisk undersökning kommer också att vara berättigade.)
• Endast fas I: någon (eller ingen) tidigare behandling för metastaserande sjukdom är tillåten, inklusive cetuximab. Om en patient inte har fått standardbehandling tidigare måste han/hon ha erbjudits och avslagits tidigare standardbehandling.

• Endast fas II:

  • Arm 1: sjukdomsprogression efter minst en cykel av tidigare behandling med cisplatin eller karboplatin för obotlig sjukdom. Tidigare behandling med cetuximab för obotlig sjukdom är inte tillåten.
  • Arm 2 och 3: sjukdomsprogression efter minst en behandlingscykel med cetuximab för obotlig sjukdom.
• Endast fas II: minst en rad tidigare terapi för obotlig sjukdom.

• Endast fas II:

  • Arm 1 och 2: sjukdom måste fastställas vara HPV-relaterad. HPV-relaterat SCCHN definieras som antingen p16-negativ OPSCC eller icke-OPSCC (struphuvud, hypofarynx, munhåla) eller p16-negativ okänd primär SCC med en nivå 2 eller 3 halsnod. p16 kommer att bedömas av IHC; ett prov som visar någon färgning kommer att betraktas som p16-positivt.
  • Arm 3: sjukdom måste vara HPV-relaterad SCCHN (definierad som OPSCC eller okänd primär med en halsmassa som är antingen p16-positiv eller HPV ISH- eller PCR-positiv).
• Minst 14 dagar har förflutit sedan avslutad tidigare behandling.
• Minst 18 år.
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 4.0 Grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens bedömning)
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500 mm3
  • Blodplättar ≥ 100 000 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN utom i fallet med patienter med Gilberts sjukdom
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN för patienter utan levermetastaser och ≤ 5,0 x IULN för patienter med levermetastaser
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x IULN för patienter utan benmetastaser och ≤ 5,0 x IULN för patienter med benmetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Baslinjekorrigerat QT-intervall (QTc) < 480 ms.
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel, abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie måste hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Tillgänglig arkivtumörvävnad för de föreslagna korrelativa studierna.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Fas II, endast arm 1: tidigare behandling med cetuximab.
• Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerterapi eller kirurgiska ingrepp till NCI CTCAE version 4.0 Grad ≤ 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande)
• En historia av annan malignitet ≤ 1 år tidigare med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer i huden som endast behandlades med lokal resektion, karcinom in situ i livmoderhalsen eller synkrona H&N-primärer.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• Patienten får inte ha en historia av eller kliniska bevis på metastaser i centrala nervsystemet eller leptomeningeal karcinomatos, förutom för personer som har haft tidigare behandlade CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller medicin mot anfall (med undantag av Keppra) i 1 månad före första dosen av PD 0332991.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som PD 0332991, cetuximab eller andra medel som används i studien.

• Behandlas inom de senaste 7 dagarna före dag 1 av protokollbehandlingen med:

  • Mat eller läkemedel som är kända för att vara CYP3A4-hämmare (t. grapefruktjuice, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodon, diltiazem och delavirdin) eller inducerare (dvs. dexametason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, fenobarbital, johannesört).
  • Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
  • Läkemedel som är protonpumpshämmare.
• Okontrollerade elektrolytrubbningar som kan förvärra effekterna av ett QTc-förlängande läkemedel (t.ex. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektionssymptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar efter att studien påbörjats. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala, eller måste gå med på att använda effektivt preventivmedel under försöksperioden och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Beslutet om effektiv preventivmetod kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare.
• Fas I och arm 1 av fas II: Känd HIV-positivitet och på antiretroviral kombinationsterapi på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med PD 0332991. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.

Arm 2 och 3 i fas II: patienter med HIV-infektion och antiretroviral behandling är inte uteslutna, eftersom inga farmakokinetiska tester utförs.