Az életminőség változása a heti 40 mg Pegvisomant/Placebo hozzáadása után kontrollált akromegáliás betegeknél (mec-2005-290)

Bevezetés A lanreotid (Somatulin Autosolution™ (SL)) és az oktreotid (Sandostatin LAR™ (LAR)) egyaránt hatékonyan szabályozza a betegség aktivitását akromegáliás egyénekben, normalizálva a szérum inzulinszerű növekedési faktor I (IGF-I) szintjét nagyjából 65%. Az SL-t azonban mély intramuszkuláris injekcióként, míg az LA-t mély szubkután injekcióként adják be. Az akromegáliás betegek kezelésében részt vevő orvosok tudják, hogy pácienseik betegségének biokémiai kontrollja nem feltétlenül jelenti azt, hogy minden beteg abbahagyja a panaszkodást. E problémák megoldása érdekében Sonino és munkatársai számos tünetkérdőívvel tanulmányozták az SL életminőségre (QoL) gyakorolt ​​hatásait. A növekedési hormon (GH) és az IGF-I jelentős csökkenésével együtt az SL-kezelés jelentősen javította a pszichés szorongást, a jólétet és a szociális félelmeket (1). Egy másik tanulmányban az új GH receptor antagonista pegvisomant hatékonyságáról a szérum IGF-I-koncentráció csökkentésére egy, az akromegália öt klinikai tünetét és tünetét értékelő kérdőív dózisfüggő szignifikáns különbségeket mutatott a placebóhoz képest (2). Nemrég Webb és munkatársai egy olyan betegség-specifikus kérdőív sikeres kifejlesztéséről számoltak be, amely alkalmas az egészséggel összefüggő életminőség mérésére akromegáliában (ACROQOL) (3).

Úgy tűnik, nem áll rendelkezésre olyan egyértelmű biokémiai paraméter, amely jól korrelálna a betegség aktivitásával összefüggő életminőséggel (4). Ugyanakkor a szérum GH-koncentrációját és a szérum teljes IGF-I-szintjét, de az életminőséget nem, paraméterként használják a Sandostatin LAR vagy az akromegália kezelésére rendelkezésre álló bármely orvosi terápia adagolásának meghatározásához (5-8).

A növekedési hormon receptor antagonista pegvisomant napi egyszeri monoterápiaként gyakorlatilag az összes akromegáliában normalizálja az IGF-I-et (9;10), de a pegvisomant monoterápia is nagyon költséges. Nemrég egy 42 hetes dóziskereső vizsgálat eredményeiről számoltunk be a hosszú hatástartamú szomatosztatin analógok havi egyszeri és a hetente egyszeri pegvisomant kombinációjának hatékonyságáról 26 aktív akromegáliában szenvedő betegen. A Pegvisomant adagját addig emelték, amíg az IGF-I szint normalizálódott, vagy amíg el nem érték a heti 80 mg-os adagot. Az IGF-I szintek 25-ben (95%) normalizálódtak 60 mg pegvisomant medián heti adag mellett. Nem volt jele az agyalapi mirigy daganat növekedésének, de 10 betegnél (38%) enyhe májenzim-emelkedést figyeltek meg (11). A pegvisomant szomatosztatin analógokkal való kombinálásának egyik lehetséges előnye, hogy a pegvisomant monoterápia javítja az inzulinérzékenységet a szomatosztatin analógokhoz képest (12; 13), bár még nem világos, hogy a pegvisomant hosszú távú adagolása javítaná-e az inzulinérzékenységet normál alanyokban (13). ;14). Ezért arra számíthatunk, hogy a pegvisomant monoterápia jótékony hatással van az inzulinérzékenységre, összehasonlítva mind a pegvisomant, mind a szomatosztatin analógok kombinációjával, mivel az utóbbiak többféle mechanizmussal csökkentik az inzulinérzékenységet (13;15).

Következtetés:

• A normál szérum IGF-I koncentrációjú, úgynevezett biokémiailag jól kontrollált akromegáliás alanyok életminősége gyakran még mindig romlik.
• Ezek az alanyok, ha hosszú hatású szomatosztatin analógokkal kontrollálják őket, csökkent inzulinérzékenységet mutatnak ezen szomatosztatin analógok farmakológiai tulajdonságai miatt.
• Feltételezzük, hogy a növekedési hormon receptor antagonista pegvisomant együttes alkalmazása javítja az életminőséget és az inzulinérzékenységet

Célok:

1. Annak megállapítása, hogy a heti pegvisomant adagolás kiegészítése javítja-e az életminőséget
2. Annak megállapítására, hogy a heti pegvisomant adagolás kiegészítése javítja-e az inzulinérzékenységet

Az eljárások leírása:

• Sandostatin LAR (SL) 20-30 mg/hónapos i.m. kezelésben részesülő betegek. vagy Lanreotide autosolution (LA) 90-120 mg mély s.c. be lesz írva.
• 4 hónapig, és a randomizációt követően minden alany heti s.c-t is kap. vagy placebo injekciót, vagy fix dózisú 40 mg pegvisomant
• 4 hetes kimosási időszak után a betegek vagy placebóról pegvisomantra, vagy pegvisomantról placebóra váltanak.
• Minden kezelési periódus előtt és után 2 és 4 hónap után felmérik a szérum hatékonysági paramétereit és az életminőséget (AcroQol™, általános QoL-kérdőív és PASQ jelek és tünetek).
• Minden kezelési periódus előtt és 4 hónap után felmérik az agyalapi mirigy daganat méretét és az inzulinérzékenységet (HOMA/SIGMA modell (16)).

Alanyok Húsz akromegáliás alanyt kérünk fel a részvételre, akiket rendszeres időközönként látnak járóbeteg-intézeteinken. Minden tantárgy megtekinthető a Klinikai Kutatási Osztályon.

Bevételi kritériumok:

• Aktív akromegália.
• A szérum össz-IGF-I szintjének normalizálódnia kell a hosszú hatású szomatosztatin analógokkal végzett hosszú távú kezelés során.
• 18 és 80 év közötti életkor

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen ellenjavallat a hosszan tartó hatású szomatosztatin analógok használatára, mint pl. antikoagulánsok használata.
• Azok az alanyok, akiknek agyalapi mirigy daganata van, amely összenyomja a látóideghártyát
• Inzulinfüggő cukorbetegségben szenvedő betegek
• Rákos betegek
• Vese- vagy májműködési zavarban szenvedő betegek
• Termékeny nőbetegek, akik nem hajlandók fogamzásgátlót szedni a vizsgálat során

Tanulmányi eljárások 1. látogatás; kiindulási érték (0. hét; 1 nappal a hosszú hatású SRIF analóg következő havi injekciója előtt)

• Tekintse át a felvételi és kizárási feltételeket
• Szerezzen írásos beleegyezést
• kórtörténetet és fizikális vizsgálatot végez; életjeleket rögzíteni.
• Vérvétel: éhomi IGF-I, inzulin, GH, glükóz, HbA1c, májfunkciók, lipidprofil, szabad zsírsavak, pegvisomant szint, terhességi teszt nőknél.
• QoL értékelés (AcroQol™/PASQ™)
• MRI (legutóbbi 3 hónapos MRI szintén elfogadható)
• A szokásos SL vagy LA dózis injekciója
• véletlenszerűsítés
• Heti 40 mg pegvisomant vagy placebo injekciók kezdete (összesen 16 injekció)

2., 3. látogatás (8. és 16. hét; egy nappal a heti vizsgálati gyógyszer/placebo injekció előtt)

• Vérvétel: éhomi IGF-I, inzulin, GH, glükóz, HbA1c, májfunkciók, lipidprofil, szabad zsírsavak, pegvisomant szint
• QoL értékelés (AcroQol™/PASQ™)
• A 16. hét után minden betegnek 4 hetes kimosási időszaka van
• MRI

4. látogatás (20. hét; a kimosás vége)

• Vérvétel: éhomi IGF-I, inzulin, GH, glükóz, HbA1c, májfunkciók, lipidprofil, szabad zsírsavak, pegvisomant szint
• A vizsgálati gyógyszer visszaküldése a kábítószer-elszámoltathatóság érdekében
• QoL értékelés (AcroQol™/PASQ™)
• A második együttes kezelési periódus kezdete placebo vagy 40 mg fix dózisú pegvisomant heti sc injekcióval (heti 16 injekció)

5., 6. látogatás (28. és 36. hét; egy nappal a heti vizsgálati gyógyszer/placebo injekció előtt)

• Vérvétel: éhomi IGF-I, inzulin, GH, glükóz, HbA1c, májfunkciók, lipidprofil, szabad zsírsavak, pegvisomant szint
• A vizsgálati gyógyszer visszaküldése a kábítószer-elszámoltathatóság érdekében
• QoL értékelés (AcroQol™/PASQ™)
• MRI