Elämänlaadun muutos 40 mg:n viikoittaisen Pegvisomant/Placebon lisäämisen jälkeen kontrolloiduilla akromegaliapotilailla (mec-2005-290)

Johdanto Sekä lanreotidi (Somatulin Autosolution™ (SL)) että oktreotidi (Sandostatin LAR™ (LAR)) ovat yhtä tehokkaita taudin aktiivisuuden hallinnassa akromegaliapotilailla normalisoimalla seerumin insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n (IGF-I) tasot noin 65 %. SL injektoidaan kuitenkin syvänä lihaksensisäisenä injektiona, kun taas LA injektoidaan syvänä ihonalaisena injektiona. Lääkärit, jotka osallistuvat akromegaliapotilaiden hoitoon, tietävät, että heidän potilaiden taudin biokemiallinen hallinta ei välttämättä tarkoita, että kaikki nämä potilaat lopettavat valituksen. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi Sonino ja työtoverit tutkivat useilla oirekyselyillä SL:n vaikutuksia elämänlaatuun (QoL). Yhdessä kasvuhormonin (GH) ja IGF-I:n merkittävän laskun kanssa SL-hoito paransi merkittävästi psyykkistä kärsimystä, hyvinvointia ja sosiaalisia pelkoja (1). Toisessa tutkimuksessa uuden GH-reseptorin antagonistin pegvisomantin tehokkuudesta seerumin IGF-I-pitoisuuksien alentamisessa, kyselylomake, jossa arvioitiin viittä akromegalian kliinistä oiretta ja oiretta, osoitti annoksesta riippuvia merkittäviä eroja lumelääkkeeseen (2). Äskettäin Webb ja työtoverit raportoivat onnistuneesti kehitetyn sairauskohtaisen kyselylomakkeen, joka soveltuu terveyteen liittyvän elämänlaadun mittaamiseen akromegaliassa (ACROQOL) (3).

Selkeää biokemiallista parametria ei näytä olevan saatavilla, mikä korreloisi hyvin sairauden aktiivisuuteen liittyvän elämänlaadun kanssa (4). Samanaikaisesti seerumin GH-konsentraatioita ja seerumin kokonais-IGF-I-tasoja, mutta ei elämänlaatua, käytetään parametreina määritettäessä Sandostatin LAR:n annostusta tai mitä tahansa saatavilla olevaa lääketieteellistä hoitoa akromegaliaan (5–8).

Kasvuhormonireseptorin antagonisti pegvisomantti monoterapiana kerran päivässä normalisoi IGF-I:n käytännöllisesti katsoen kaikissa akromegalioissa (9;10), mutta pegvisomanttimonoterapia on myös erittäin kallista. Äskettäin raportoimme 42 viikkoa kestäneen annoksenmääritystutkimuksen tuloksista pitkävaikutteisten somatostatiinianalogien kerran kuukaudessa ja pegvisomantin kerran viikossa yhdistelmän tehokkuudesta 26 potilaalla, joilla oli aktiivinen akromegalia. Pegvisomantin annosta suurennettiin, kunnes IGF-I-tasot normalisoituivat tai kunnes saavutettiin viikoittainen 80 mg:n annos. IGF-I-tasot normalisoituivat 25:llä (95 %), kun pegvisomantin mediaaniannos oli 60 mg viikossa. Aivolisäkkeen kasvaimen kasvusta ei havaittu merkkejä, mutta lievää maksaentsyymiarvojen nousua havaittiin 10 potilaalla (38 %) (11). Yksi pegvisomantin ja somatostatiinianalogien yhdistämisen mahdollisista eduista on se, että pegvisomanttimonoterapia parantaa insuliiniherkkyyttä somatostatiinianalogeihin verrattuna (12;13), vaikka on vielä epäselvää, parantaisiko pegvisomantin pitkäaikainen anto normaalien koehenkilöiden insuliiniherkkyyttä vai ei (13). ;14). Siksi voidaan olettaa, että pegvisomanttimonoterapia vaikuttaa suotuisasti insuliiniherkkyyteen verrattuna sekä pegvisomantin että somatostatiinianalogien yhdistelmään, sillä jälkimmäiset vähentävät insuliiniherkkyyttä useilla mekanismeilla (13;15).

Johtopäätös:

• Niin sanotuilla biokemiallisesti hyvin kontrolloiduilla akromegaliapotilailla, joilla on normaali seerumin IGF-I-pitoisuus, on usein edelleen heikentynyt elämänlaatu.
• Pitkävaikutteisilla somatostatiinianalogeilla säädeltyinä näillä potilailla insuliiniherkkyys on heikentynyt näiden somatostatiinianalogien farmakologisten ominaisuuksien vuoksi.
• Oletamme, että kasvuhormonireseptoriantagonisti pegvisomantin samanaikainen anto parantaa elämänlaatua ja insuliiniherkkyyttä

Tavoitteet:

1. Sen selvittämiseksi, parantaako viikoittaisten pegvisomanttien lisääminen elämänlaatua
2. Sen määrittämiseksi, parantaako viikoittaisten pegvisomanttien lisääminen insuliiniherkkyyttä

Toimenpiteiden kuvaus:

• Potilaat, jotka saavat Sandostatin LAR (SL) -hoitoa 20-30 mg kuukaudessa i.m. tai potilaat, joita hoidetaan Lanreotide autosolution (LA) 90 - 120 mg syvällä s.c. tullaan ilmoittautumaan.
• 4 kuukauden ajan ja satunnaistamisen jälkeen kaikki koehenkilöt saavat myös viikoittain s.c. joko lumelääkettä tai kiinteää 40 mg:n pegvisomanttiannosta
• 4 viikon huuhtoutumisjakson jälkeen potilaat siirtyvät joko lumelääkkeestä pegvisomanttiin tai pegvisomantista lumelääkkeeseen.
• Ennen ja jälkeen 2 ja 4 kuukautta kutakin hoitojaksoa, seerumin tehokkuusparametrit ja elämänlaatu (AcroQol™, yleinen QoL-kyselylomake ja PASQ Signs and Symptoms) arvioidaan.
• Ennen ja jälkeen 4 kuukautta kunkin hoitojakson jälkeen aivolisäkkeen kasvaimen koko ja insuliiniherkkyys (HOMA/SIGMA-malli (16)) arvioidaan.

Tutkittavat 20 akromegaalista koehenkilöä, joita nähdään säännöllisin väliajoin avohoidossamme, pyydetään osallistumaan. Kaikki aiheet nähdään kliinisen tutkimuksen yksikössä.

Sisällyttämiskriteerit:

• Aktiivinen akromegalia.
• Seerumin kokonais-IGF-I-tasojen on täytynyt normalisoitua pitkäaikaishoidon aikana pitkävaikutteisilla somatostatiinianalogeilla
• Ikä 18 ja 80 välillä

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa vasta-aihe pitkävaikutteisten somatostatiinianalogien käytölle, kuten esim. antikoagulanttien käyttö.
• Potilaat, joilla on aivolisäkkeen kasvaimia, jotka puristavat optista kiasmaa
• Potilaat, joilla on insuliinista riippuvainen diabetes
• Syöpää sairastavat potilaat
• Potilaat, joilla on munuaisten tai maksan toimintahäiriöitä
• Hedelmälliset naispotilaat, jotka kieltäytyvät ottamasta ehkäisyä tutkimuksen aikana

Opintomenettelyt Vierailu 1; lähtötaso (viikko 0; 1 päivä ennen seuraavaa kuukausittaista pitkävaikutteisen SRIF-analogin injektiota)

• Tarkista sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit
• Hanki kirjallinen tietoinen suostumus
• Suorita sairaushistoria ja fyysinen tutkimus; tallentaa elintärkeitä merkkejä.
• Verinäytteet: paasto-IGF-I, insuliini, GH, glukoosi, HbA1c, maksan toiminta, lipidiprofiili, vapaat rasvahapot, pegvisomanttitasot, raskaustesti naisilla.
• QoL-arviointi (AcroQol™/PASQ™)
• MRI (äskettäin tehty < 3 kuukauden MRI on myös hyväksyttävä)
• Tavallisen SL- tai LA-annoksen injektio
• satunnaistaminen
• Viikoittaisten 40 mg:n pegvisomantin tai lumelääkkeen injektioiden aloitus (yhteensä 16 injektiota)

Vierailu 2, 3 (viikot 8 ja 16; päivä ennen viikoittaista tutkimuslääke-/plasebo-injektiota)

• Verinäytteet: paasto-IGF-I, insuliini, GH, glukoosi, HbA1c, maksan toiminta, lipidiprofiili, vapaat rasvahapot, pegvisomanttitasot
• QoL-arviointi (AcroQol™/PASQ™)
• Viikon 16 jälkeen kaikilla potilailla on 4 viikon pesujakso
• MRI

Käynti 4 (viikko 20; pesun loppu)

• Verinäytteet: paasto-IGF-I, insuliini, GH, glukoosi, HbA1c, maksan toiminta, lipidiprofiili, vapaat rasvahapot, pegvisomanttitasot
• Tutkimuslääkityksen palauttaminen lääkevastuuseen
• QoL-arviointi (AcroQol™/PASQ™)
• Toisen yhteishoitojakson aloitus viikoittaisilla s.c-injektioilla joko lumelääkettä tai 40 mg:n kiinteäannoksista pegvisomanttia (16 viikoittaista injektiota)

Vierailu 5, 6 (viikot 28 ja 36; päivä ennen viikoittaista tutkimuslääke-/plasebo-injektiota)

• Verinäytteet: paasto-IGF-I, insuliini, GH, glukoosi, HbA1c, maksan toiminta, lipidiprofiili, vapaat rasvahapot, pegvisomanttitasot
• Tutkimuslääkityksen palauttaminen lääkevastuuseen
• QoL-arviointi (AcroQol™/PASQ™)
• MRI