Förändring i livskvalitet efter tillsats av veckovis 40 mg Pegvisomant/Placebo hos kontrollerade akromegalipatienter (mec-2005-290)

Inledning Både lanreotid (Somatulin Autosolution ™ (SL)) och oktreotid (Sandostatin LAR ™ (LAR)) är lika effektiva för att kontrollera sjukdomsaktivitet hos akromegala patienter med en normalisering av seruminsulinliknande tillväxtfaktor-I (IGF-I) nivåer i ungefär 65 %. SL injiceras dock som en djup intramuskulär injektion, medan LA injiceras som en djup subkutan injektion. Läkare som är involverade i behandlingen av akromegala patienter vet att biokemisk kontroll av sjukdomen hos deras patienter inte nödvändigtvis innebär att alla dessa patienter slutar klaga. För att ta itu med dessa problem studerade Sonino och medarbetare med flera symtomenkäter effekterna på livskvalitet (QoL) av SL. Tillsammans med en signifikant minskning av tillväxthormon (GH) och IGF-I förbättrade behandling med SL signifikant psykologisk besvär, välbefinnande och social rädsla (1). I en annan studie om effekten av den nya GH-receptorantagonisten pegvisomant för att sänka serum-IGF-I-koncentrationer visade ett frågeformulär som utvärderade fem kliniska tecken och symtom på akromegali dosberoende signifikanta skillnader från placebo (2). Nyligen rapporterade Webb och medarbetare den framgångsrika utvecklingen av ett sjukdomsspecifikt frågeformulär lämpligt för att mäta hälsorelaterad livskvalitet vid akromegali (ACROQOL) (3).

Det verkar inte finnas någon tydlig biokemisk parameter som korrelerar väl med sjukdomsaktivitetsrelaterad livskvalitet (4). Samtidigt används GH-koncentrationer i serum och totala IGF-I-nivåer i serum, men inte QoL, som parametrar för att bestämma doseringen av Sandostatin LAR, eller någon av de tillgängliga medicinska terapierna för akromegali (5-8).

Tillväxthormonreceptorantagonisten pegvisomant som monoterapi en gång dagligen normaliserar IGF-I hos i stort sett alla akromegaliker (9;10), men pegvisomant monoterapi är också mycket kostsam. Nyligen rapporterade vi resultaten av en 42-veckors dos-finnande studie om effekten av kombinationen av långverkande somatostatinanaloger en gång i månaden och pegvisomant en gång i veckan hos 26 patienter med aktiv akromegali. Pegvisomant-dosen ökades tills IGF-I-nivåerna normaliserades eller tills en veckodos på 80 mg nåddes. IGF-I-nivåer normaliserades hos 25 (95 %) med en median veckodos på 60 mg pegvisomant. Det fanns inga tecken på tillväxt av hypofystumörer men milda förhöjningar av leverenzymer observerades hos 10 patienter (38 %) (11). En av de potentiella fördelarna med att kombinera pegvisomant med somatostatinanaloger är att pegvisomant monoterapi förbättrar insulinkänsligheten jämfört med somatostatinanaloger (12;13), även om det ännu är oklart om långvarig administrering av pegvisomant skulle förbättra insulinkänsligheten hos normala försökspersoner (13) ;14). Därför kan man förvänta sig att pegvisomant monoterapi har gynnsamma effekter på insulinkänsligheten, jämfört med kombinationen av både pegvisomant och somatostatinanaloger, eftersom de senare minskar insulinkänsligheten med flera mekanismer (13;15).

Slutsats:

• Så kallade biokemiskt välkontrollerade akromegala patienter med normala serum-IGF-I-koncentrationer har ofta fortfarande en försämrad livskvalitet.
• Dessa patienter har, när de kontrolleras av långverkande somatostatinanaloger, försämrad insulinkänslighet på grund av de farmakologiska egenskaperna hos dessa somatostatinanaloger.
• Vi postulerar att samtidig administrering av tillväxthormonreceptorantagonisten pegvisomant kommer att förbättra QoL och insulinkänslighet

Mål:

1. För att avgöra om tillägg av veckovis pegvisomant administrering förbättrar livskvaliteten
2. För att avgöra om tillägg av veckovis administrering av pegvisomant förbättrar insulinkänsligheten

Beskrivning av procedurer:

• Patienter på behandling med Sandostatin LAR (SL) 20 - 30 mg per månad i.m. eller patienter behandlade med Lanreotide autosolution (LA) 90 - 120 mg djup s.c. kommer att skrivas in.
• Under 4 månader, och efter randomisering, får alla försökspersoner också veckovis s.c. injektioner av antingen placebo eller en fast dos på 40 mg pegvisomant
• Efter en 4 veckors tvättperiod kommer patienterna att byta från antingen placebo till pegvisomant eller från pegvisomant till placebo
• Före och efter 2 och 4 månader av varje behandlingsperiod kommer serumeffektivitetsparametrar och livskvalitet (AcroQol™, allmänt QoL-enkät och PASQ-tecken och symtom) att utvärderas.
• Före och efter 4 månader av varje behandlingsperiod kommer hypofystumörstorlek och insulinkänslighet (HOMA/SIGMA-modell (16)) att bedömas.

Försökspersoner Tjugo akromegaliska försökspersoner som ses med jämna mellanrum på våra öppenvårdsavdelningar kommer att uppmanas att delta. Alla ämnen kommer att ses på enheten för klinisk forskning.

Inklusionskriterier:

• Aktiv akromegali.
• Totala IGF-I-nivåer i serum måste ha normaliserats under långtidsbehandling med långverkande somatostatinanaloger
• Ålder mellan 18 och 80

Exklusions kriterier:

• Eventuella kontraindikationer för användning av långverkande somatostatinanaloger, som t.ex. användningen av antikoagulantia.
• Försökspersoner med hypofystumörer som komprimerar den optiska chiasmen
• Patienter med insulinberoende diabetes
• Patienter med cancer
• Patienter med njur- eller leverfunktionsstörningar
• Fertila kvinnliga patienter som vägrar att ta preventivmedel under studien

Studieprocedurer Besök 1; baslinje (vecka 0; 1 dag före nästa månadsinjektion av långverkande SRIF-analog))

• Granska kriterier för inkludering och uteslutning
• Få skriftligt informerat samtycke
• Genomför en medicinsk historia och fysisk undersökning; registrera vitala tecken.
• Blodprov: faste IGF-I, insulin, GH, glukos, HbA1c, leverfunktioner, lipidprofil, fria fettsyror, pegvisomantnivåer, graviditetstest hos kvinnor.
• QoL-bedömning (AcroQol™/PASQ™)
• MRT (senaste MRT < 3 månader är också acceptabelt)
• Injektion av den vanliga dosen SL eller LA
• randomisering
• Start av veckoinjektioner av 40 mg pegvisomant eller placebo (totalt 16 injektioner)

Besök 2, 3 (vecka 8 och 16; en dag före veckovis injektion av studieläkemedel/placebo)

• Blodprov: faste IGF-I, insulin, GH, glukos, HbA1c, leverfunktioner, lipidprofil, fria fettsyror, pegvisomantnivåer
• QoL-bedömning (AcroQol™/PASQ™)
• Efter vecka 16 har alla patienter sin 4 veckors tvättperiod
• MRI

Besök 4 (vecka 20; slut på tvättning)

• Blodprov: faste IGF-I, insulin, GH, glukos, HbA1c, leverfunktioner, lipidprofil, fria fettsyror, pegvisomantnivåer
• Återlämnande av studiemedicin för läkemedelsansvar
• QoL-bedömning (AcroQol™/PASQ™)
• Start av andra samtidiga behandlingsperioden med veckovisa s.c. injektioner av antingen placebo eller 40 mg fast dos pegvisomant (16 veckoinjektioner)

Besök 5, 6 (vecka 28 och 36; en dag före veckovis injektion av studieläkemedel/placebo)

• Blodprov: faste IGF-I, insulin, GH, glukos, HbA1c, leverfunktioner, lipidprofil, fria fettsyror, pegvisomantnivåer
• Återlämnande av studiemedicin för läkemedelsansvar
• QoL-bedömning (AcroQol™/PASQ™)
• MRI