Změna kvality života po přidání týdenního 40 mg Pegvisomantu/placeba u kontrolovaných akromegalických pacientů (mec-2005-290)

Úvod Jak lanreotid (Somatulin Autosolution ™ (SL)), tak oktreotid (Sandostatin LAR ™ (LAR)) jsou stejně účinné při kontrole aktivity onemocnění u akromegalických subjektů s normalizací hladin inzulinu podobného růstového faktoru-I (IGF-I) v séru. zhruba 65 %. SL se však podává jako hluboká intramuskulární injekce, zatímco LA se podává jako hluboká subkutánní injekce. Lékaři, kteří se podílejí na léčbě akromegalických pacientů, vědí, že biochemická kontrola onemocnění u jejich pacientů nemusí nutně znamenat, že si všichni tito pacienti přestanou stěžovat. K řešení těchto problémů Sonino a spolupracovníci studovali pomocí několika dotazníků na symptomy účinky SL na kvalitu života (QoL). Spolu s významným poklesem růstového hormonu (GH) a IGF-I léčba SL významně zlepšila psychický stres, pohodu a sociální strachy (1). V jiné studii o účinnosti nového antagonisty receptoru GH pegvisomant na snížení sérových koncentrací IGF-I dotazník hodnotící pět klinických příznaků a symptomů akromegalie ukázal na dávce závislé významné rozdíly oproti placebu (2). Nedávno Webb a spolupracovníci informovali o úspěšném vývoji dotazníku specifického pro onemocnění vhodného k měření kvality života související se zdravím u akromegalie (ACROQOL) (3).

Zdá se, že není k dispozici žádný jasný biochemický parametr, který by dobře koreloval s kvalitou života související s aktivitou onemocnění (4). Současně se jako parametry pro stanovení dávkování Sandostatinu LAR nebo kterékoli z dostupných léčebných terapií akromegalie používají sérové ​​koncentrace GH a celkové sérové ​​hladiny IGF-I, ale ne QoL (5-8).

Antagonista receptoru růstového hormonu pegvisomant v monoterapii jednou denně normalizuje IGF-I prakticky u všech akromegaliků (9;10), ale monoterapie pegvisomantem je také velmi nákladná. Nedávno jsme informovali o výsledcích 42týdenní studie zaměřené na zjišťování dávky o účinnosti kombinace dlouhodobě působících analogů somatostatinu jednou měsíčně a pegvisomantu jednou týdně u 26 pacientů s aktivní akromegalií. Dávka Pegvisomantu byla zvyšována, dokud se hladiny IGF-I normalizovaly nebo dokud nebylo dosaženo týdenní dávky 80 mg. Hladiny IGF-I se normalizovaly u 25 (95 %) se střední týdenní dávkou 60 mg pegvisomantu. Nebyly pozorovány žádné známky růstu tumoru hypofýzy, ale mírné zvýšení jaterních enzymů bylo pozorováno u 10 pacientů (38 %) (11). Jednou z potenciálních výhod kombinace pegvisomantu s analogy somatostatinu je, že monoterapie pegvisomantem zlepšuje citlivost na inzulín ve srovnání s analogy somatostatinu (12;13), i když zatím není jasné, zda by dlouhodobé podávání pegvisomantu zlepšilo citlivost na inzulín u normálních subjektů (13) ;14). Dalo by se tedy očekávat, že monoterapie pegvisomantem má příznivé účinky na inzulinovou senzitivitu ve srovnání s kombinací obou analogů pegvisomantu a somatostatinu, protože ty druhé snižují inzulinovou senzitivitu několika mechanismy (13;15).

Závěr:

• Takzvaní biochemicky dobře kontrolovaní akromegalici s normálními koncentracemi IGF-I v séru mají často stále zhoršenou kvalitu života.
• Tito jedinci, když jsou kontrolováni dlouhodobě působícími analogy somatostatinu, mají sníženou citlivost na inzulín kvůli farmakologickým vlastnostem těchto analogů somatostatinu.
• Předpokládáme, že současné podávání antagonisty receptoru růstového hormonu pegvisomantu zlepší QoL a citlivost na inzulín

Cíle:

1. Zjistit, zda přidání týdenního podávání pegvisomantu zlepšuje kvalitu života
2. Zjistit, zda přidání týdenního podávání pegvisomantu zlepšuje citlivost na inzulín

Popis procedur:

• Pacienti léčení Sandostatinem LAR (SL) 20 - 30 mg za měsíc i.m. nebo pacientů léčených Lanreotide autosolution (LA) 90 - 120 mg hluboko s.c. bude zapsán.
• Po dobu 4 měsíců a po randomizaci budou všichni jedinci také dostávat jednou týdně s.c. injekce buď placeba nebo fixní dávky 40 mg pegvisomantu
• Po 4týdenním vymývacím období pacienti přejdou buď z placeba na pegvisomant, nebo z pegvisomantu na placebo
• Před a po 2 a 4 měsících každého léčebného období budou hodnoceny parametry sérové ​​účinnosti a kvalita života (AcroQol™, obecný dotazník QoL a PASQ příznaky a symptomy).
• Před a po 4 měsících každého léčebného období bude hodnocena velikost nádoru hypofýzy a citlivost na inzulín (model HOMA/SIGMA (16)).

Subjekty K účasti bude požádáno dvacet akromegalických subjektů, které jsou v pravidelných intervalech sledovány v našich ambulantních zařízeních. Všechny subjekty budou vidět na oddělení klinického výzkumu.

Kritéria pro zařazení:

• Aktivní akromegalie.
• Hladiny celkového IGF-I v séru musely být během dlouhodobé léčby dlouhodobě působícími analogy somatostatinu normalizovány
• Věk mezi 18 a 80 lety

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli kontraindikace pro použití dlouhodobě působících analog somatostatinu, jako je např. použití antikoagulancií.
• Subjekty s nádory hypofýzy, které komprimují optické chiasma
• Pacienti s diabetem závislým na inzulínu
• Pacienti s rakovinou
• Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater
• Fertilní pacientky, které během studie odmítají užívat antikoncepci

Studijní postupy Návštěva 1; výchozí hodnota (týden 0; 1 den před další měsíční injekcí dlouhodobě působícího analogu SRIF))

• Zkontrolujte kritéria pro zařazení a vyloučení
• Získejte písemný informovaný souhlas
• Proveďte anamnézu a fyzikální vyšetření; zaznamenávat životní funkce.
• Odběr krve: IGF-I nalačno, inzulín, GH, glukóza, HbA1c, jaterní funkce, lipidový profil, volné mastné kyseliny, hladiny pegvisomantu, těhotenský test u žen.
• Hodnocení kvality života (AcroQol™/PASQ™)
• MRI (přijatelné je také nedávné MRI < 3 měsíce)
• Injekce obvyklé dávky SL nebo LA
• randomizace
• Začátek týdenních injekcí 40 mg pegvisomantu nebo placeba (celkem 16 injekcí)

Návštěva 2, 3 (týden 8 a 16; jeden den před týdenní injekcí studovaného léku/placeba)

• Odběr krve: IGF-I nalačno, inzulín, GH, glukóza, HbA1c, jaterní funkce, lipidový profil, volné mastné kyseliny, hladiny pegvisomantu
• Hodnocení kvality života (AcroQol™/PASQ™)
• Po 16. týdnu mají všichni pacienti 4týdenní vymývací období
• MRI

Návštěva 4 (20. týden; konec vymývání)

• Odběr krve: IGF-I nalačno, inzulín, GH, glukóza, HbA1c, jaterní funkce, lipidový profil, volné mastné kyseliny, hladiny pegvisomantu
• Vrácení studované medikace pro odpovědnost za léky
• Hodnocení kvality života (AcroQol™/PASQ™)
• Začátek druhého období souběžné léčby s týdenními subkutánními injekcemi buď placeba, nebo 40 mg fixní dávky pegvisomantu (16 injekcí týdně)

Návštěva 5, 6 (týden 28 a 36; jeden den před týdenní injekcí studovaného léku/placeba)

• Odběr krve: IGF-I nalačno, inzulín, GH, glukóza, HbA1c, jaterní funkce, lipidový profil, volné mastné kyseliny, hladiny pegvisomantu
• Vrácení studované medikace pro odpovědnost za léky
• Hodnocení kvality života (AcroQol™/PASQ™)
• MRI