SBRT és onkolitikus vírus terápia a pembrolizumab előtt metasztatikus TNBC és NSCLC esetén (STOMP)

Bevételi kritériumok:

1. Hajlandó és képes írásbeli, tájékozott hozzájárulást adni a tárgyaláshoz.
2. Férfi vagy nő 18 évesnél idősebb a beleegyezés aláírásának napján.
3. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC, amely kiújult a szokásos gondozási terápiára, vagy nem reagál rá, VAGY szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus NSCLC, amely még nem részesült immun- és kemoterápiás kezelésben, vagy amelyet korábban 1 ciklus platinatartalmú kemoterápiával kezeltek. Epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)/anaplasztikus limfóma kináz (ALK) mutáció-negatív NSCLC-s betegek és EGFR- vagy ALK-genomi tumor-rendellenességben szenvedő NSCLC-betegek, akiknél nem sikerült az FDA által jóváhagyott célzott terápia ezekre az eltérésekre, részt vehetnek a vizsgálatban.
4. Mérhető betegség RECIST 1.1 alapján, megfelelő átmérőjű (legalább 1 cm) céllézió az SBRT-hez, és nem céllézió (zsigeri metasztatikus lézió) legalább 1 cm átmérőjű az abscopalis hatás értékeléséhez.
5. Hajlandó biopsziás szövetek rendelkezésre bocsátására a vizsgálat által megkövetelt módon.
6. A Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0 vagy 1.

7. Megfelelő szervműködés a következő laboratóriumi értékek szerint:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1500/µL (granulocita telep-stimuláló faktor támogatása nélkül a felmérést követő 14 napon belül)
   • Vérlemezkék ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül)
   • Fehérvérsejtszám >2500/µl és <15000/µL
   • Limfocitaszám ≥500/µL
   • A szérum kreatininszintje a normálérték felső határának 2-szerese (ULN)
   • A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,0 X ULN (ismerten Gilbert-kórban szenvedő alanyok, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 X ULN-nél magasabb)
   • Aszparat transzamináz és alanin transzamináz ≤ 2,5 X ULN normál alkalikus foszfatázzal (≤ 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál) VAGY ≤ 1,5 X ULN alkalikus foszfatázzal együtt > 2,5 X ULN
   • Albumin > 2,5 mg/dl
   • Nemzetközi normalizált arány vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül van
   • aPTT ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül van
8. Várható élettartam ≥ 6 hónap.
9. ≥ 4 hét minden nagyobb műtét, a sugárterápia befejezése vagy az összes korábbi szisztémás rákellenes terápia befejezése óta (megfelelően felépült bármely korábbi terápia akut toxicitásából).
10. A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérumterhességnek (béta-humán koriongonadotropin) kell lennie a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 7 napon belül, és nem szoptathatnak.
11. A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
12. A fogamzóképes korú férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.

Kizárási kritériumok:

1. Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a vizsgálati protokollt.
2. Azok az alanyok, akiknél a csontmetasztázisok az egyetlen rendelkezésre álló nem célpont elváltozások az abscopalis hatás értékelésére.
3. Olyan daganatos betegek, akiknél az SBRT nem tekinthető megfelelő standard terápiának. Ez magában foglalja az 1 cm-nél kisebb átmérőjű célléziókkal rendelkező alanyokat és azokat, akiknek nagy központi tüdőelváltozásai vannak.
4. Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a próbakezelés első adagját követő 4 héten belül.
5. Immunhiány diagnózisa, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
6. Aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis) ismert anamnézisében.
7. Ismert vagy feltételezett túlérzékenység a pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával, vagy a javasolt kezelési rend bármely összetevőjével (génvektor/valacyclovir) szemben.
8. Ismert epehólyag- vagy epevezeték-betegség (azaz fertőzés vagy epehólyag-gyulladás) vagy akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménye ≥2 vagy oxigénfüggőség (pl. előrehaladott krónikus obstruktív tüdőbetegség).
10. Az étel lenyelésének képtelensége vagy a felső gyomor-bél traktus bármely olyan állapota, amely kizárja az orális gyógyszerek (valacyclovir) alkalmazását.
11. Pangásos szívelégtelenség: New York Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség vagy instabil angina.
12. Tartós vagy klinikailag jelentős szívritmuszavarok, beleértve a tartós kamrai tachycardiát, kamrai fibrillációt, klinikailag jelentős bradycardiát, előrehaladott szívblokkot (Mobitz II vagy magasabb atrioventricularis csomóponti blokk), megnyúlt korrigált QT-intervallumot (470 milliszekundumnál hosszabb), vagy a kórelőzményben szereplő akut szívizom infarktusban.
13. Egyidejű betegségek, amelyek megnyújthatják a QT-időt, például autonóm neuropátia (diabétesz vagy Parkinson-kór okozta), humán immunhiány vírus (HIV), cirrhosis, kontrollálatlan hypothyreosis vagy szívelégtelenség.
14. A kórtörténetben előfordult ájulás vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál.

15. Célzott kismolekulás terápia vagy monoklonális antitest vagy sugárterápia a vizsgálat 0. napját megelőző 3 héten belül, vagy nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

    - Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.

16. Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák, illetve az in situ méhnyakrák.
17. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
18. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
19. Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladás.
20. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
21. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, megzavarhatják a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a vizsgálati alanynak, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye.
22. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
23. Terhes vagy szoptató, a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esni vagy gyermeket várva, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig, vagy nem hajlandó hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a próbakezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
24. Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel (csak TNBC kohorsz).
25. Előzetes immunmoduláló terápiával vagy immunterápiával végzett kezelés (csak TNBC kohorsz).
26. Előzetes kezelés génvektor terápiával.
27. Korábban szisztémás citotoxikus kemoterápiában részesült metasztatikus betegség miatt (NSCLC kohorsz).
28. Ismert HIV kórtörténet (HIV 1/2 antitestek).
29. Májbetegség, például cirrhosis vagy ismerten aktív hepatitis B (például hepatitis B felületi antigénreaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus RNS [minőségi] kimutatása) a kórtörténetben.
30. Alkohollal való visszaélés/visszaélés előzménye vagy jelenlegi állapota az elmúlt 12 hónapban.
31. Nagy műtét a tanulmányba való beiratkozást megelőző 4 héten belül.
32. Élő vakcinát kapott a próbaterápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül. Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.