SBRT och onkolytisk virusterapi före Pembrolizumab för metastaserande TNBC och NSCLC (STOMP)

Inklusionskriterier:

1. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången.
2. Man eller kvinna i åldern ≥18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserande TNBC som har återfallit på eller är refraktär mot standardbehandling ELLER histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande NSCLC som är immunterapi och kemoterapinaiv eller tidigare behandlad med 1 cykel platinainnehållande kemoterapi. Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)/anaplastiskt lymfomkinas (ALK) mutationsnegativa NSCLC-patienter och NSCLC-patienter med EGFR- eller ALK-genomiska tumöravvikelser som har misslyckats med FDA-godkänd riktad terapi för dessa avvikelser kommer att vara berättigade att delta i studien.
4. Mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1, en målskada med lämplig diameter (minst 1 cm) för SBRT och en icke-målskada (visceral metastatisk lesion) minst 1 cm i diameter för utvärdering av abskopal effekt.
5. Villig att tillhandahålla biopsivävnader som krävs av studien.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups prestationsstatus på 0 eller 1.

7. Tillräcklig organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden:

   • Absolut neutrofilantal ≥1 500/µL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar efter bedömning)
   • Blodplättar ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietinberoende (inom 7 dagar efter bedömning)
   • Antal vita blodkroppar >2 500/µL och <15 000/µL
   • Antal lymfocyter ≥500/µL
   • Serumkreatinin <2 X övre normalgräns (ULN)
   • Totalt serumbilirubin ≤1,0 X ULN (försökspersoner med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤3 X ULN kan inkluderas)
   • Asparat transaminas och alanintransaminas ≤2,5 X ULN med normalt alkaliskt fosfatas (≤5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser) ELLER ≤1,5 ​​X ULN i samband med alkaliskt fosfatas >2,5 X ULN
   • Albumin >2,5 mg/dL
   • Internationellt normaliserat förhållande eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
8. Förväntad livslängd ≥ 6 månader.
9. ≥ 4 veckor sedan någon större operation, avslutad strålbehandling eller fullbordad all tidigare systemisk anticancerterapi (tillräckligt återhämtad från de akuta toxiciteterna från någon tidigare terapi).
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ serumgraviditet (beta-humant koriongonadotropin) inom 7 dagar innan de får den första dosen av försöksbehandlingen och bör inte vara ammande.
11. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
12. Manliga försökspersoner i fertil ålder måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

1. Ovillig eller oförmögen att följa studieprotokollet.
2. Försökspersoner för vilka benmetastaser är de enda tillgängliga icke-målskadorna för utvärdering av abskopal effekt.
3. Patienter med tumörer för vilka SBRT inte anses lämplig standardbehandling. Detta inkluderar försökspersoner med målskador mindre än 1 cm i diameter och de med stora centrala lungskador.
4. Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första dosen av försöksbehandlingen.
5. Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
6. Känd historia av aktiv tuberkulos (Bacillus Tuberculosis).
7. Känd eller misstänkt överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen eller någon komponent i den föreslagna behandlingen (genvektor/valacyclovir).
8. Känd gallblåsa eller gallgångssjukdom (d.v.s. infektion eller kolecystit) eller akut eller kronisk pankreatit.
9. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på ≥2 eller syreberoende (t.ex. avancerad kronisk obstruktiv lungsjukdom).
10. Oförmåga att svälja mat eller något tillstånd i den övre mag-tarmkanalen som utesluter administrering av orala läkemedel (valacyclovir).
11. Kongestiv hjärtsvikt: New York Association klass III eller IV hjärtsvikt eller instabil angina.
12. Ihållande eller kliniskt signifikanta hjärtarytmier inklusive ihållande ventrikulär takykardi, ventrikulärt flimmer, kliniskt signifikant bradykardi, avancerat hjärtblock (Mobitz II eller högre atrioventrikulärt nodalblock), förlängt korrigerat QT-intervall (längre än 470 millisekunder) eller anamnes på akut myokardi.
13. Samtidiga sjukdomar som kan förlänga QT såsom autonom neuropati (orsakad av diabetes eller Parkinsons sjukdom), humant immunbristvirus (HIV), cirros, okontrollerad hypotyreos eller hjärtsvikt.
14. Historia av synkope eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död.

15. Målinriktad behandling med små molekyler eller monoklonal antikropp eller strålbehandling inom 3 veckor före studiedag 0 eller har inte återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

    - Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

16. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande behandling eller in situ livmoderhalscancer.
17. Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit, som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
18. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
19. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
20. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
21. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte ligger i försökspersonens bästa att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
22. Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
23. Gravid eller ammande, som förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, som börjar med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen, eller är ovillig att utöva en effektiv preventivmetod. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före administrering av försöksbehandling.
24. Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel (endast TNBC-kohort).
25. Tidigare behandling med immunmodulerande terapi eller immunterapi (endast TNBC-kohort).
26. Tidigare behandling med genvektorterapi.
27. Fick tidigare systemisk cytotoxisk kemoterapi för metastaserande sjukdom (NSCLC-kohort).
28. Känd historia av HIV (HIV 1/2 antikroppar).
29. Historik med leversjukdom såsom cirros eller känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigenreaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus RNA [kvalitativ] detekteras).
30. Historik av eller aktuellt alkoholmissbruk/missbruk under de senaste 12 månaderna.
31. Stor operation inom 4 veckor före studieinskrivning.
32. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av försöksbehandling. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.