SBRT y terapia de virus oncolítico antes de pembrolizumab para TNBC metastásico y NSCLC (STOMP)

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Hombre o mujer con edad ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado.
3. TNBC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que ha recaído o es refractario a la terapia de atención estándar O NSCLC metastásico confirmado histológicamente o citológicamente que no ha recibido inmunoterapia ni quimioterapia o que se trató previamente con 1 ciclo de quimioterapia con platino. Los pacientes con NSCLC con mutación negativa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)/linfoma anaplásico quinasa (ALK) y los pacientes con NSCLC con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK que hayan fallado en la terapia dirigida aprobada por la FDA para estas aberraciones serán elegibles para participar en el estudio.
4. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1, una lesión diana de diámetro adecuado (al menos 1 cm) para SBRT y una lesión no diana (lesión metastásica visceral) de al menos 1 cm de diámetro para la evaluación del efecto abscopal.
5. Dispuesto a proporcionar tejidos de biopsia según lo requiera el estudio.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.

7. Función adecuada del órgano definida por los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/µl (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días posteriores a la evaluación)
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL o ≥5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (dentro de los 7 días de la evaluación)
   • Recuento de glóbulos blancos >2500/µL y <15 000/µL
   • Recuento de linfocitos ≥500/µL
   • Creatinina sérica <2 X límite superior de lo normal (ULN)
   • Bilirrubina sérica total ≤1,0 X ULN (se pueden inscribir sujetos con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤3 X ULN)
   • Asparato transaminasa y alanina transaminasa ≤2,5 X ULN con fosfatasa alcalina normal (≤5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas) O ≤1,5 ​​X ULN junto con fosfatasa alcalina >2,5 X ULN
   • Albúmina >2,5 mg/dL
   • Relación internacional normalizada o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • aPTT ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
8. Esperanza de vida ≥ 6 meses.
9. ≥ 4 semanas desde cualquier cirugía mayor, finalización de la radioterapia o finalización de toda la terapia anticancerosa sistémica anterior (recuperación adecuada de las toxicidades agudas de cualquier terapia anterior).
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo (gonadotropina coriónica humana beta) dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento de prueba y no deben estar amamantando.
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
12. Los sujetos masculinos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. No querer o no poder cumplir con el protocolo del estudio.
2. Sujetos para quienes las metástasis óseas son las únicas lesiones no diana disponibles para la evaluación del efecto abscopal.
3. Sujetos con tumores para los que la SBRT no se considera una terapia estándar adecuada. Esto incluye sujetos con lesiones diana de menos de 1 cm de diámetro y aquellos con lesiones pulmonares centrales grandes.
4. Participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
5. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
6. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
7. Hipersensibilidad conocida o sospechada a pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes o cualquier componente del régimen propuesto (vector génico/valaciclovir).
8. Enfermedad conocida de la vesícula biliar o de las vías biliares (es decir, infección o colecistitis) o pancreatitis aguda o crónica.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de ≥2 o dependencia de oxígeno (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica avanzada).
10. Incapacidad para tragar alimentos o cualquier condición del tracto gastrointestinal superior que impida la administración de medicamentos orales (valaciclovir).
11. Insuficiencia cardíaca congestiva: insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación de Nueva York o angina inestable.
12. Arritmias cardíacas sostenidas o clínicamente significativas que incluyen taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, bradicardia clínicamente significativa, bloqueo cardíaco avanzado (bloqueo del nódulo auriculoventricular Mobitz II o superior), intervalo QT corregido prolongado (más de 470 milisegundos) o antecedentes de infarto agudo de miocardio.
13. Enfermedad(es) concomitante(s) que podría(n) prolongar el intervalo QT, como neuropatía autonómica (causada por diabetes o enfermedad de Parkinson), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), cirrosis, hipotiroidismo no controlado o insuficiencia cardíaca.
14. Antecedentes de síncope o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática.

15. Terapia de molécula pequeña dirigida o anticuerpo monoclonal o radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al Día 0 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

    - Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

16. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
17. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
18. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
19. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
20. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
21. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
22. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
23. Está embarazada o amamantando, espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo, o no está dispuesta a practicar un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración del tratamiento de prueba.
24. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (solo cohorte TNBC).
25. Tratamiento previo con terapia inmunomoduladora o inmunoterapia (solo cohorte TNBC).
26. Tratamiento previo con terapia de vectores génicos.
27. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa para la enfermedad metastásica (cohorte de NSCLC).
28. Antecedentes conocidos de VIH (anticuerpos VIH 1/2).
29. Antecedentes de enfermedad hepática como cirrosis o hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie reactivo de la hepatitis B) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del virus de la hepatitis C [cualitativo]).
30. Antecedentes o uso indebido/abuso actual de alcohol en los últimos 12 meses.
31. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
32. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia de prueba. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.