SBRT en oncolytische virustherapie vóór pembrolizumab voor gemetastaseerde TNBC en NSCLC (STOMP)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
2. Man of vrouw ≥18 jaar oud op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde TNBC die is teruggevallen op of ongevoelig is voor de standaardbehandeling OF histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde NSCLC die niet eerder is behandeld met immunotherapie en chemotherapie of eerder is behandeld met 1 cyclus platinabevattende chemotherapie. Epidermale groeifactorreceptor (EGFR)/anaplastische lymfoomkinase (ALK)-mutatie-negatieve NSCLC-patiënten en NSCLC-patiënten met EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen die door de FDA goedgekeurde gerichte therapie voor deze afwijkingen hebben gefaald, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
4. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1, een doellaesie met een geschikte diameter (ten minste 1 cm) voor SBRT, en een niet-doellaesie (viscerale metastatische laesie) met een diameter van ten minste 1 cm voor evaluatie van het abscopale effect.
5. Bereid om biopsieweefsels te verstrekken zoals vereist door de studie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1.

7. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/µL (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 14 dagen na beoordeling)
   • Bloedplaatjes ≥100.000/µL
   • Hemoglobine ≥8 g/dl of ≥5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtineafhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
   • Aantal witte bloedcellen >2.500/µL en <15.000/µL
   • Aantal lymfocyten ≥500/µL
   • Serumcreatinine <2 X bovengrens van normaal (ULN)
   • Serum totaal bilirubine ≤ 1,0 x ULN (proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven)
   • Asparaattransaminase en alaninetransaminase ≤2,5 x ULN met normale alkalische fosfatase (≤5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen) OF ≤1,5 ​​x ULN in combinatie met alkalische fosfatase >2,5 x ULN
   • Albumine >2,5 mg/dL
   • Internationale genormaliseerde ratio of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
8. Levensverwachting ≥ 6 maanden.
9. ≥ 4 weken sinds een grote operatie, voltooiing van bestralingstherapie of voltooiing van alle eerdere systemische antikankertherapieën (voldoende hersteld van de acute toxiciteit van enige eerdere therapie).
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, dienen een negatieve serumzwangerschap (bèta-humaan choriongonadotrofine) te hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de proefbehandeling en mogen geen borstvoeding geven.
11. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.
12. Mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Het studieprotocol niet willen of kunnen naleven.
2. Onderwerpen voor wie botmetastasen de enige beschikbare niet-doellaesies zijn voor abscopale effectevaluatie.
3. Proefpersonen met tumoren waarvoor SBRT niet als geschikte standaardtherapie wordt beschouwd. Dit omvat proefpersonen met doellaesies met een diameter van minder dan 1 cm en die met grote centrale longlaesies.
4. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de proefbehandeling.
5. Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
6. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis).
7. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen of een onderdeel van het voorgestelde regime (genvector/valaciclovir).
8. Bekende galblaas- of galwegaandoening (d.w.z. infectie of cholecystitis) of acute of chronische pancreatitis.
9. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van ≥2 of zuurstofafhankelijkheid (bijv. gevorderde chronische obstructieve longziekte).
10. Onvermogen om voedsel door te slikken of een aandoening van het bovenste deel van het maagdarmkanaal die toediening van orale medicatie verhindert (valaciclovir).
11. Congestief hartfalen: New York Association klasse III of IV hartfalen of onstabiele angina pectoris.
12. Aanhoudende of klinisch significante hartritmestoornissen waaronder aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, klinisch significante bradycardie, gevorderd hartblok (Mobitz II of hoger atrioventriculair knooppuntblok), verlengd gecorrigeerd QT-interval (langer dan 470 milliseconden), of voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct.
13. Gelijktijdige ziekte(n) die QT kunnen verlengen, zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door diabetes of de ziekte van Parkinson), humaan immunodeficiëntievirus (HIV), cirrose, ongecontroleerde hypothyreoïdie of hartfalen.
14. Geschiedenis van syncope of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood.

15. Gerichte therapie met kleine moleculen of monoklonaal antilichaam of bestralingstherapie binnen 3 weken voorafgaand aan studiedag 0 of niet hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

    - Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.

16. Bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
17. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die wordt uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
18. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
19. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
20. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
21. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
22. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
23. Zwanger of borstvoeding gevend, verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met de prescreening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling, of is niet bereid om een ​​effectieve methode van anticonceptie toe te passen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van de proefbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
24. Eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel (alleen TNBC-cohort).
25. Voorafgaande behandeling met immunomodulerende therapie of immunotherapie (alleen TNBC-cohort).
26. Voorafgaande behandeling met genvectortherapie.
27. Kreeg eerdere systemische cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte (NSCLC-cohort).
28. Bekende geschiedenis van HIV (HIV 1/2 antilichamen).
29. Voorgeschiedenis van leverziekte zoals cirrose of bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeenreactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
30. Geschiedenis van of actueel alcoholmisbruik/misbruik in de afgelopen 12 maanden.
31. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving.
32. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de proeftherapie. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.