SBRT og onkolytisk virusterapi før Pembrolizumab for metastatisk TNBC og NSCLC (STOMP)

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
2. Mann eller kvinne ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
3. Histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk TNBC som har fått tilbakefall på eller er refraktær mot standardbehandling ELLER histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk NSCLC som er immunterapi og kjemoterapi naiv eller tidligere behandlet med 1 syklus platinaholdig kjemoterapi. Epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)/anaplastisk lymfomkinase (ALK) mutasjonsnegative NSCLC-pasienter og NSCLC-pasienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumoraberrasjoner som har mislyktes med FDA-godkjent målrettet behandling for disse avvikene, vil være kvalifisert for registrering i studien.
4. Målbar sykdom basert på RECIST 1.1, en mållesjon med passende diameter (minst 1 cm) for SBRT, og en ikke-mållesjon (visceral metastatisk lesjon) minst 1 cm i diameter for evaluering av abskopal effekt.
5. Villig til å gi biopsivev som kreves av studien.
6. Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1.

7. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager etter vurdering)
   • Blodplater ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uten transfusjon eller erytropoietinavhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
   • Antall hvite blodlegemer >2500/µL og <15 000/µL
   • Lymfocyttantall ≥500/µL
   • Serumkreatinin <2 X øvre normalgrense (ULN)
   • Totalt serumbilirubin ≤1,0 X ULN (pasienter med kjent Gilberts sykdom som har serumbilirubinnivå ≤3 X ULN kan bli registrert)
   • Asparat transaminase og alanin transaminase ≤2,5 X ULN med normal alkalisk fosfatase (≤5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser) ELLER ≤1,5 ​​X ULN i forbindelse med alkalisk fosfatase >2,5 X ULN
   • Albumin >2,5 mg/dL
   • Internasjonalt normalisert forhold eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
8. Forventet levealder ≥ 6 måneder.
9. ≥ 4 uker siden enhver større operasjon, fullføring av strålebehandling eller fullføring av all tidligere systemisk kreftbehandling (tilstrekkelig utvunnet fra den akutte toksisiteten til tidligere terapi).
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditet (beta-humant koriongonadotropin) innen 7 dager før de får den første dosen av forsøksbehandlingen og bør ikke være ammende.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien i 120 dager etter siste dose studieterapi.
12. Mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien i 120 dager etter siste dose studieterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Uvillig eller ute av stand til å overholde studieprotokollen.
2. Forsøkspersoner for hvem benmetastaser er de eneste tilgjengelige ikke-mållesjonene for evaluering av abskopal effekt.
3. Personer med svulster der SBRT ikke anses som passende standardbehandling. Dette inkluderer forsøkspersoner med mållesjoner mindre enn 1 cm i diameter og de med store sentrale lungelesjoner.
4. Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 4 uker etter den første dosen av prøvebehandlingen.
5. Diagnostisering av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen.
6. Kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
7. Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer eller en hvilken som helst komponent i det foreslåtte regimet (genvektor/valacyclovir).
8. Kjent galleblære- eller galleveissykdom (dvs. infeksjon eller kolecystitt) eller akutt eller kronisk pankreatitt.
9. Eastern Cooperative Oncology Group prestasjonsstatus på ≥2 eller oksygenavhengighet (f.eks. avansert kronisk obstruktiv lungesykdom).
10. Manglende evne til å svelge mat eller noen tilstand i den øvre mage-tarmkanalen som utelukker administrering av orale medisiner (valacyclovir).
11. Kongestiv hjertesvikt: New York Association klasse III eller IV hjertesvikt eller ustabil angina.
12. Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier inkludert vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, klinisk signifikant bradykardi, avansert hjerteblokk (Mobitz II eller høyere atrioventrikulær nodalblokk), forlenget korrigert QT-intervall (lenger enn 470 millisekunder) eller anamnese med akutt myokard.
13. Samtidig(e) sykdommer som kan forlenge QT slik som autonom nevropati (forårsaket av diabetes eller Parkinsons sykdom), humant immunsviktvirus (HIV), skrumplever, ukontrollert hypotyreose eller hjertesvikt.
14. Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død.

15. Målrettet behandling med små molekyler eller monoklonalt antistoff eller strålebehandling innen 3 uker før studiedag 0 eller har ikke kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

    - Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

16. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
17. Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt, som er utelukket uavhengig av klinisk stabilitet.
18. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
19. Anamnese med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.
20. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
21. Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele prøveperioden, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
22. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
23. Gravid eller ammende, som forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen, eller er uvillig til å praktisere en effektiv prevensjonsmetode. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før administrasjon av prøvebehandling.
24. Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel (kun TNBC-kohort).
25. Tidligere behandling med immunmodulerende terapi eller immunterapi (kun TNBC-kohort).
26. Tidligere behandling med genvektorterapi.
27. Fikk tidligere systemisk cytotoksisk kjemoterapi for metastatisk sykdom (NSCLC-kohort).
28. Kjent historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).
29. Anamnese med leversykdom som skrumplever eller kjent aktiv hepatitt B (f.eks. hepatitt B overflateantigen reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. hepatitt C-virus RNA [kvalitativ] er påvist).
30. Historie om eller nåværende alkoholmisbruk/misbruk i løpet av de siste 12 månedene.
31. Større operasjon innen 4 uker før studieregistrering.
32. Fikk en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av prøvebehandling. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.