SBRT e terapia del virus oncolitico prima di Pembrolizumab per TNBC metastatico e NSCLC (STOMP)

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso/assenso informato scritto per il processo.
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato.
3. TNBC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che ha avuto una recidiva o è refrattario alla terapia standard di cura O NSCLC metastatico confermato istologicamente o citologicamente che è naïve all'immunoterapia e alla chemioterapia o precedentemente trattato con 1 ciclo di chemioterapia contenente platino. I pazienti con NSCLC negativo alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR)/chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e i pazienti con NSCLC con aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK che hanno fallito la terapia mirata approvata dalla FDA per queste aberrazioni saranno idonei per l'arruolamento nello studio.
4. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1, una lesione target di diametro adeguato (almeno 1 cm) per SBRT e una lesione non target (lesione metastatica viscerale) di almeno 1 cm di diametro per la valutazione dell'effetto abscopale.
5. Disponibilità a fornire tessuti bioptici come richiesto dallo studio.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1.

7. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/µL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni dalla valutazione)
   • Piastrine ≥100.000/µL
   • Emoglobina ≥8 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (entro 7 giorni dalla valutazione)
   • Conta leucocitaria >2.500/µL e <15.000/µL
   • Conta dei linfociti ≥500/µL
   • Creatinina sierica <2 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • Bilirubina totale sierica ≤1,0 X ULN (possono essere arruolati soggetti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤3 X ULN)
   • Aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤2,5 X ULN con fosfatasi alcalina normale (≤5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche) OPPURE ≤1,5 ​​X ULN in combinazione con fosfatasi alcalina >2,5 X ULN
   • Albumina >2,5 mg/dL
   • Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
8. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi.
9. ≥ 4 settimane da qualsiasi intervento chirurgico importante, completamento della radioterapia o completamento di tutte le precedenti terapie antitumorali sistemiche (adeguatamente recuperato dalle tossicità acute di qualsiasi terapia precedente).
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa (gonadotropina corionica beta-umana) entro 7 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento sperimentale e non devono essere in allattamento.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
12. I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Riluttanza o impossibilità a rispettare il protocollo di studio.
2. Soggetti per i quali le metastasi ossee sono le uniche lesioni non target disponibili per la valutazione dell'effetto abscopale.
3. Soggetti con tumori per i quali la SBRT non è considerata una terapia standard appropriata. Ciò include soggetti con lesioni bersaglio inferiori a 1 cm di diametro e quelli con grandi lesioni polmonari centrali.
4. Partecipa attualmente e riceve la terapia dello studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia dello studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento sperimentale.
5. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
6. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
7. Ipersensibilità nota o sospetta a pembrolizumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti o a qualsiasi componente del regime proposto (gene vettore/valaciclovir).
8. Malattia nota della cistifellea o del dotto biliare (cioè infezione o colecistite) o pancreatite acuta o cronica.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≥2 o dipendenza dall'ossigeno (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva avanzata).
10. Incapacità di deglutire il cibo o qualsiasi condizione del tratto gastrointestinale superiore che precluda la somministrazione di farmaci per via orale (valaciclovir).
11. Insufficienza cardiaca congestizia: insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Association o angina instabile.
12. Aritmie cardiache sostenute o clinicamente significative tra cui tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, bradicardia clinicamente significativa, blocco cardiaco avanzato (Mobitz II o blocco linfonodale atrioventricolare superiore), intervallo QT corretto prolungato (superiore a 470 millisecondi) o anamnesi di infarto miocardico acuto.
13. Malattie concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT come neuropatia autonomica (causata da diabete o morbo di Parkinson), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca.
14. Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica.

15. Terapia mirata a piccole molecole o anticorpi monoclonali o radioterapia entro 3 settimane prima del giorno 0 dello studio o non si è ripresa (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

    - Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

16. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
17. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
18. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
19. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
20. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
21. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
22. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
23. Gravidanza o allattamento, in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova, o non è disposta a praticare un metodo efficace di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della somministrazione del trattamento di prova.
24. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 (solo coorte TNBC).
25. Precedente trattamento con terapia immunomodulante o immunoterapia (solo coorte TNBC).
26. Trattamento precedente con terapia genica vettoriale.
27. - Ricevuto precedente chemioterapia citotossica sistemica per malattia metastatica (coorte NSCLC).
28. Storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2).
29. Anamnesi di malattia epatica come cirrosi o epatite B attiva nota (ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B reattivo) o epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA del virus dell'epatite C [qualitativo]).
30. Cronologia o attuale abuso/abuso di alcol negli ultimi 12 mesi.
31. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
32. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia di prova. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.