SBRT e terapia de vírus oncolítico antes de pembrolizumabe para TNBC metastático e NSCLC (STOMP)

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo.
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos no dia da assinatura do consentimento informado.
3. TNBC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente que recidivou ou é refratário ao tratamento padrão OU NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que é imunoterapia e quimioterapia virgem ou previamente tratado com 1 ciclo de quimioterapia contendo platina. Pacientes com mutação negativa do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)/quinase do linfoma anaplásico (ALK) e pacientes com NSCLC com aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK que falharam na terapia direcionada aprovada pela FDA para essas aberrações serão elegíveis para inscrição no estudo.
4. Doença mensurável com base no RECIST 1.1, uma lesão alvo de diâmetro adequado (pelo menos 1 cm) para SBRT e uma lesão não alvo (lesão metastática visceral) com pelo menos 1 cm de diâmetro para avaliação do efeito abscopal.
5. Disposto a fornecer tecidos de biópsia conforme exigido pelo estudo.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

7. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/µL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 14 dias após a avaliação)
   • Plaquetas ≥100.000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (dentro de 7 dias da avaliação)
   • Contagem de glóbulos brancos >2.500/µL e <15.000/µL
   • Contagem de linfócitos ≥500/µL
   • Creatinina sérica <2 X limite superior do normal (LSN)
   • Bilirrubina total sérica ≤1,0 X LSN (indivíduos com doença de Gilbert conhecida com nível de bilirrubina sérica ≤3 X LSN podem ser inscritos)
   • Asparato transaminase e alanina transaminase ≤2,5 X LSN com fosfatase alcalina normal (≤5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas) OU ≤1,5 ​​X LSN em conjunto com fosfatase alcalina >2,5 X LSN
   • Albumina >2,5 mg/dL
   • Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
   • aPTT ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
8. Expectativa de vida ≥ 6 meses.
9. ≥ 4 semanas desde qualquer cirurgia importante, conclusão da radioterapia ou conclusão de todas as terapias antineoplásicas sistêmicas anteriores (adequadamente recuperado das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior).
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter uma gravidez sérica negativa (beta-gonadotrofina coriônica humana) dentro de 7 dias antes de receber a primeira dose do tratamento experimental e não devem estar amamentando.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
12. Indivíduos do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.

Critério de exclusão:

1. Não querer ou não poder cumprir o protocolo do estudo.
2. Indivíduos para os quais as metástases ósseas são as únicas lesões não-alvo disponíveis para avaliação do efeito abscopal.
3. Indivíduos com tumores para os quais o SBRT não é considerado terapia padrão apropriada. Isso inclui indivíduos com lesões-alvo com menos de 1 cm de diâmetro e aqueles com grandes lesões pulmonares centrais.
4. Atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento experimental.
5. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
6. História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis).
7. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes ou a qualquer componente do esquema proposto (vetor gênico/valaciclovir).
8. Doença conhecida da vesícula biliar ou do ducto biliar (isto é, infecção ou colecistite) ou pancreatite aguda ou crônica.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≥2 ou dependência de oxigênio (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica avançada).
10. Incapacidade de engolir alimentos ou qualquer condição do trato gastrointestinal superior que impeça a administração de medicamentos orais (valaciclovir).
11. Insuficiência cardíaca congestiva: Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Association ou angina instável.
12. Arritmias cardíacas sustentadas ou clinicamente significativas, incluindo taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, bradicardia clinicamente significativa, bloqueio cardíaco avançado (Mobitz II ou bloqueio nodal atrioventricular superior), intervalo QT corrigido prolongado (mais de 470 milissegundos) ou história de infarto agudo do miocárdio.
13. Doença(s) concomitante(s) que podem prolongar o intervalo QT, como neuropatia autonômica (causada por diabetes ou doença de Parkinson), vírus da imunodeficiência humana (HIV), cirrose, hipotireoidismo descontrolado ou insuficiência cardíaca.
14. História de síncope ou história familiar de morte súbita idiopática.

15. Terapia de moléculas pequenas direcionadas ou anticorpo monoclonal ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do dia 0 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

    - Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

16. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
17. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
18. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
19. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
20. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
21. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar do opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
23. Grávida ou amamentando, esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental, ou não está disposta a praticar um método eficaz de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 7 dias antes da administração do tratamento experimental.
24. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 (somente coorte TNBC).
25. Tratamento prévio com terapia imunomoduladora ou imunoterapia (somente coorte TNBC).
26. Tratamento prévio com terapia de vetor gênico.
27. Recebeu quimioterapia citotóxica sistêmica prévia para doença metastática (coorte de NSCLC).
28. História conhecida de HIV (anticorpos HIV 1/2).
29. Histórico de doença hepática, como cirrose ou hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA do vírus da hepatite C [qualitativo] detectado).
30. Histórico ou uso indevido/abuso atual de álcool nos últimos 12 meses.
31. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.
32. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia experimental. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.