SBRT и онколитическая вирусная терапия перед приемом пембролизумаба при метастатическом ТНРМЖ и НМРЛ (STOMP)

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие/согласие на испытание.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Гистологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический ТНРМЖ с рецидивом или резистентностью к стандартной терапии ИЛИ гистологически или цитологически подтвержденный метастатический НМРЛ, ранее не получавший иммунотерапии и химиотерапии или ранее получавший 1 цикл платиносодержащей химиотерапии. Пациенты с НМРЛ без мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)/киназы анапластической лимфомы (ALK) и пациенты с НМРЛ с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK, которым не удалось пройти одобренную FDA таргетную терапию этих аберраций, будут иметь право на участие в исследовании.
4. Измеряемое заболевание на основе RECIST 1.1, целевое поражение подходящего диаметра (не менее 1 см) для SBRT и нецелевое поражение (висцеральное метастатическое поражение) диаметром не менее 1 см для оценки абскопального эффекта.
5. Готовы предоставить ткани для биопсии в соответствии с требованиями исследования.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.

7. Адекватная функция органов определяется следующими лабораторными показателями:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней после оценки)
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Гемоглобин ≥8 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от эритропоэтина (в течение 7 дней после оценки)
   • Количество лейкоцитов > 2500/мкл и <15 000/мкл
   • Количество лимфоцитов ≥500/мкл
   • Креатинин сыворотки <2 X верхний предел нормы (ВГН)
   • Общий билирубин в сыворотке ≤1,0 X ULN (могут быть зачислены субъекты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤3 X ULN)
   • Аспарататрансаминаза и аланинтрансаминаза ≤2,5 х ВГН с нормальной щелочной фосфатазой (≤5 х ВГН для пациентов с метастазами в печень) ИЛИ ≤1,5 ​​х ВГН в сочетании с щелочной фосфатазой >2,5 х ВГН
   • Альбумин > 2,5 мг/дл
   • Международное нормализованное отношение или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
   • АЧТВ ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
9. ≥ 4 недель после любой серьезной операции, завершения лучевой терапии или завершения всей предшествующей системной противоопухолевой терапии (адекватное восстановление после острой токсичности любой предшествующей терапии).
10. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательную сывороточную беременность (бета-хорионический гонадотропин человека) в течение 7 дней до получения первой дозы исследуемого препарата и не должны быть в период лактации.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
12. Субъекты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

1. Нежелание или неспособность соблюдать протокол исследования.
2. Субъекты, для которых метастазы в кости являются единственными доступными нецелевыми поражениями для оценки абскопального эффекта.
3. Субъекты с опухолями, для которых SBRT не считается подходящей стандартной терапией. Сюда входят субъекты с целевыми поражениями менее 1 см в диаметре и лица с большими центральными поражениями легких.
4. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы пробного лечения.
5. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
6. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
7. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ или любому компоненту предлагаемой схемы (генный вектор/валацикловир).
8. Известное заболевание желчного пузыря или желчных протоков (например, инфекция или холецистит), острый или хронический панкреатит.
9. Общий статус Восточной кооперативной онкологической группы ≥2 или зависимость от кислорода (например, запущенная хроническая обструктивная болезнь легких).
10. Неспособность проглотить пищу или любое состояние верхних отделов желудочно-кишечного тракта, препятствующее приему пероральных препаратов (валацикловир).
11. Застойная сердечная недостаточность: сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской ассоциации или нестабильная стенокардия.
12. Устойчивые или клинически значимые сердечные аритмии, включая устойчивую желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков, клинически значимую брадикардию, выраженную сердечную блокаду (Мобитц II или более высокая атриовентрикулярная узловая блокада), удлиненный корригированный интервал QT (более 470 миллисекунд) или острый инфаркт миокарда в анамнезе.
13. Сопутствующие заболевания, которые могут удлинять интервал QT, такие как вегетативная невропатия (вызванная диабетом или болезнью Паркинсона), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), цирроз печени, неконтролируемый гипотиреоз или сердечная недостаточность.
14. Обмороки в анамнезе или семейная история идиопатической внезапной смерти.

15. Терапия таргетными малыми молекулами или моноклональными антителами или лучевая терапия в течение 3 недель до дня исследования 0 или отсутствие выздоровления (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

    - Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.

16. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
17. Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
18. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
19. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
20. Активная инфекция, требующая системной терапии.
21. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
22. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
23. Беременные или кормящие грудью, ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения, или не желающие применять эффективный метод контроля над рождаемостью. У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до назначения пробного лечения.
24. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом (только когорта ТНРМЖ).
25. Предшествующее лечение иммуномодулирующей терапией или иммунотерапией (только когорта ТНРМЖ).
26. Предшествующее лечение генно-векторной терапией.
27. Ранее проводилась системная цитотоксическая химиотерапия по поводу метастатического заболевания (когорта НМРЛ).
28. Известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2).
29. Заболевания печени в анамнезе, такие как цирроз или известный активный гепатит В (например, реактивный поверхностный антиген гепатита В) или гепатит С (например, обнаружена РНК вируса гепатита С [качественно]).
30. История или текущее злоупотребление/злоупотребление алкоголем в течение последних 12 месяцев.
31. Серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование.
32. Получили живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала пробной терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.