SBRT et thérapie par virus oncolytique avant le pembrolizumab pour le TNBC et le NSCLC métastatiques (STOMP)

Critère d'intégration:

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. TNBC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement qui a rechuté ou est réfractaire au traitement standard OU CBNPC métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement qui est naïf d'immunothérapie et de chimiothérapie ou déjà traité avec 1 cycle de chimiothérapie contenant du platine. Les patients atteints de NSCLC négatif pour la mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)/anaplastic lymphoma kinase (ALK) et les patients atteints de NSCLC présentant des aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK qui ont échoué à la thérapie ciblée approuvée par la FDA pour ces aberrations seront éligibles pour l'inscription à l'étude.
4. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1, une lésion cible de diamètre approprié (au moins 1 cm) pour la SBRT et une lésion non cible (lésion métastatique viscérale) d'au moins 1 cm de diamètre pour l'évaluation de l'effet abscopal.
5. Disposé à fournir des tissus de biopsie selon les besoins de l'étude.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

7. Fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/µL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours suivant l'évaluation)
   • Plaquettes ≥100 000/µL
   • Hémoglobine ≥8 g/dL ou ≥5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'érythropoïétine (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
   • Nombre de globules blancs > 2 500/µL et < 15 000/µL
   • Nombre de lymphocytes ≥500/µL
   • Créatinine sérique < 2 X limite supérieure de la normale (LSN)
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,0 X LSN (Les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 X LSN peuvent être inscrits)
   • Aspartate transaminase et alanine transaminase ≤ 2,5 X LSN avec une phosphatase alcaline normale (≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques) OU ≤ 1,5 X LSN en association avec une phosphatase alcaline > 2,5 X LSN
   • Albumine > 2,5 mg/dL
   • Rapport international normalisé ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   • aPTT ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
8. Espérance de vie ≥ 6 mois.
9. ≥ 4 semaines depuis toute intervention chirurgicale majeure, l'achèvement de la radiothérapie ou l'achèvement de tous les traitements anticancéreux systémiques antérieurs (rétablissement adéquat des toxicités aiguës de tout traitement antérieur).
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une grossesse sérique négative (gonadotrophine chorionique bêta-humaine) dans les 7 jours précédant la réception de la première dose du traitement d'essai et ne doivent pas être en lactation.
11. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
12. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Refus ou incapacité de se conformer au protocole d'étude.
2. Sujets pour lesquels les métastases osseuses sont les seules lésions non cibles disponibles pour l'évaluation de l'effet abscopal.
3. Sujets atteints de tumeurs pour lesquelles la SBRT n'est pas considérée comme un traitement standard approprié. Cela inclut les sujets présentant des lésions cibles de moins de 1 cm de diamètre et ceux présentant de grandes lésions pulmonaires centrales.
4. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'essai.
5. Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
6. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
7. Hypersensibilité connue ou suspectée au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients ou à l'un des composants du schéma thérapeutique proposé (vecteur de gène/valacyclovir).
8. Maladie connue de la vésicule biliaire ou des voies biliaires (c.-à-d. infection ou cholécystite) ou pancréatite aiguë ou chronique.
9. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≥ 2 ou dépendance à l'oxygène (par exemple, maladie pulmonaire obstructive chronique avancée).
10. Incapacité à avaler des aliments ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur qui empêche l'administration de médicaments par voie orale (valacyclovir).
11. Insuffisance cardiaque congestive : Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Association ou angor instable.
12. Arythmies cardiaques soutenues ou cliniquement significatives, y compris tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, bradycardie cliniquement significative, bloc cardiaque avancé (Mobitz II ou bloc nodal auriculo-ventriculaire supérieur), intervalle QT corrigé prolongé (supérieur à 470 millisecondes) ou antécédents d'infarctus aigu du myocarde.
13. Maladie(s) concomitante(s) pouvant prolonger l'intervalle QT, comme la neuropathie autonome (causée par le diabète ou la maladie de Parkinson), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la cirrhose, l'hypothyroïdie non contrôlée ou l'insuffisance cardiaque.
14. Antécédents de syncope ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique.

15. Thérapie ciblée à petites molécules ou anticorps monoclonal ou radiothérapie dans les 3 semaines précédant le jour 0 de l'étude ou n'a pas récupéré (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

    - Remarque : les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

16. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
17. Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
18. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
19. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
20. Infection active nécessitant un traitement systémique.
21. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
22. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
23. Enceinte ou allaitante, s'attendant à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai, ou ne souhaitant pas pratiquer une méthode efficace de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'administration du traitement d'essai.
24. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 (cohorte TNBC uniquement).
25. Traitement antérieur par thérapie immunomodulatrice ou immunothérapie (cohorte TNBC uniquement).
26. Traitement antérieur par thérapie par vecteur génique.
27. A reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique antérieure pour une maladie métastatique (cohorte NSCLC).
28. Antécédents connus de VIH (anticorps VIH 1/2).
29. Antécédents de maladie du foie telle que cirrhose ou hépatite B active connue (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B réactif) ou hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C [qualitatif] est détecté).
30. Antécédents ou abus actuel d'alcool au cours des 12 derniers mois.
31. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude.
32. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement d'essai. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.