Vizsgálat a hipoglikémia biomarkereinek azonosítására 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Háttérinformációk Közismert, hogy az 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, ismételt hipoglikémiában szenvedő betegeknél fennáll a halálozás és a jelentős morbiditás kockázata (1). Ennek nagy klinikai jelentősége van, mivel jelenleg csak az alacsony vércukorszint rögzítése a hypoglykaemia idején igazolja, hogy hipoglikémiás esemény történt. Sok olyan eset van, amikor a hipoglikémiás esemény megerősítése vagy kizárása előnyös lenne.

Mérföldkőnek számító tanulmányok, mint például a Diabetes Control and Compplications Trial (DCCT) (2) az 1-es típusú cukorbetegségben, valamint számos nagy tanulmány (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)), amelyek célja annak vizsgálata, hogy az intenzív cukorbetegség-e. A 2-es típusú cukorbetegség kontrollja csökkentette a mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris kardiovaszkuláris eseményeket, segített a glikémiás célpontok felállításában, amelyek hozzájárulnak a retinopátia, nephropathia és neuropátia kialakulásának vagy súlyosbodásának megelőzéséhez. Ezek a vizsgálatok azt mutatták be, hogy a glikémiás kontroll szigorúbbá válásával megnőtt a hipoglikémia kockázata (amelynek meghatározása szerint a vércukorszint 3,9 mmol/l alá esik az American Diabetes Association irányelvei szerint) (1, 6, 7). Sok beteg számára a szövődmények megelőzésére szolgáló optimális glikémiás célok elérésének fő akadálya a hipoglikémia fokozott kockázata, amely továbbra is a cukorbetegség intenzívebb kezelésének legfélelmetesebb szövődménye mind a betegek, mind az egészségügyi szakember számára.

Bár a hipoglikémiát hagyományosan az 1-es típusú cukorbetegség kezelésének szövődményének tekintik, a közelmúltban a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők problémájaként ismerték fel, különösen az intenzív inzulinterápiában részesülők körében (8). Az 1-es típusú cukorbetegségben a betegek átlagosan heti két tüneti eseményt és egy súlyos eseményt tapasztalnak, amelyek közül az utóbbi a halálozások 2-4%-áért felelős. A 2-es típusú cukorbetegségben a súlyos hipoglikémiás esemény kockázata körülbelül 7% a diagnózist követő néhány évben, majd ezt követően 25% -ra emelkedik. Számos aggodalomra ad okot, hogy egy hipoglikémiás esemény kóros, társadalmi és gazdasági következményekkel járhat. Az ACCORD vizsgálatban a halálozás kockázata szignifikánsan megnőtt azoknál, akiknél egy vagy több súlyos hipoglikémiás epizód volt, mind az intenzív, mind a standard vizsgálati kezelési ágban (1, 9). Amint a plazma glükózszintje 4,0 mmol/l alá esik, egy sor védekező válaszmechanizmus lép fel, egyéni glikémiás küszöbök mellett a hipoglikémia visszafordítására, beleértve a katekolamin-, kortizol- és glukagonszint emelkedését (10). Ez hypokalaemiához, megnyúlt QT-intervallumhoz és szívritmuszavarokhoz vezethet (11). Fokozott oxidatív stresszhez is vezethet (12); károsodott kardiovaszkuláris autonóm funkció akár 16 óráig ezt követően (13); fokozott gyulladásos markerek (14); thrombocyta aktivációt (15) és elősegíti az érrendszeri károsodást. Ezek a változások klinikailag relevánsak lehetnek, mivel a hipoglikémia szív ischaemiával (mellkasi fájdalommal) társult, amikor ischaemiás szívbetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, inzulinnal kezelt betegeknél 72 órás folyamatos glükózmonitorozást és egyidejű szív Holter monitorozást végeztek (16). Néhány, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő és egészséges kontrollcsoportban végzett tanulmány a thrombocyta-aktiváció fokozódását javasolta hipoglikémiával együtt (15, 17), hangsúlyozva a hypoglykaemia kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt ​​fokozott kockázatát.

Mindezek a változások ezért olyan biomarkerek létrejöttét eredményezhetik, amelyek képesek lehetnek azonosítani a hipoglikémiás esemény előfordulását, miután a vércukorszint visszaállt a normál szintre, vagy visszapattanó hiperglikémiás szintet eredményezett. Ez különösen értékes a hypoglykaemiás tudattalanság, az éjszakai hipoglikémia és a bizonytalan etiológiájú események esetében, ahol a hipoglikémia a differenciáldiagnózis része.

A hipoglikémiás esemény biomarker mérésével történő meghatározásának képessége nagymértékben befolyásolja a betegek és egészségügyi szolgáltatóik önbizalmát, lehetővé téve a glikémiás kontroll optimalizálását és a glikémiás célértékek elérését szigorúbb diabétesz-terápiás kezelési rendekkel.

Az éjszakai hipoglikémia azonosításának képessége minden beteg számára különösen fontos, és megkerüli a folyamatos glükózmonitorozás vagy a hajnali háromkor kényszerített ébrenlét szükségességét a vércukorszint mérése érdekében, amelyre jelenleg támaszkodnunk kell. A hipoglikémia biomarkereinek azonosítása nagy jelentőséggel bír az idős populációban, ahol gyakran nehéz meghatározni például a nem kifejezetten rossz közérzet, a rossz koncentráció, az esések vagy az ájulás okait, különösen mivel gyakran több betegség is kezelendő. ugyanakkor (18).

Gazdasági szempontból elismert, hogy a hipoglikémia közvetlenül az endokrin rendszerrel kapcsolatos sürgősségi kórházi kezelések 95%-áért felelős (19), és elismert, hogy a súlyos hipoglikémia körülbelül 2152 GBP összköltséggel jár (20). A hipoglikémia biomarker-meghatározással történő meghatározásának módszere segíthet megelőzni a súlyos hipoglikémiát a korábbi felismerés révén, valamint megelőzni a halált és a morbiditást.

Az egyik ígéretes biomarker az endoteliális mikrorészecskék, amelyek heterogén vezikulapopuláció, amelyek jelentős szerepet játszanak az érrendszeri betegségek, a rák és az anyagcsere-betegségek, például a diabetes mellitus patogenezisében.

Gyakorlatilag minden sejttípus felszabadul a sejtnövekedés, proliferáció, aktiváció, apoptózis vagy öregedési folyamatok során.(21) A mikrorészecskék következetesen jelen vannak a véráramban (22), ők a sejt-sejt kölcsönhatások fő szabályozói, mivel specifikus membránantigéneket szállítanak a gazdasejtjeikből, ezáltal diffúzióképes vektorokként működnek a biológiai információk transzcelluláris cseréjében (23).

A mikrorészecskék felfedik anyasejtjük membránfehérjéit, például a CD31 az endothelsejtek és a vérlemezkék egy részének.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E mind endotélsejtek a természetben.(25-28) A keringő mikrorészecskék megnövekedett szintje a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek egyik prokoaguláns meghatározója (29) A CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ és 62E+ endothel eredetű MP-k keringési szintje, valamint megnövekedett koncentráció a fibrinogén+, a szöveti faktor, a P-szelektin+ thrombocyta eredetű MP-k szignifikánsan megemelkedtek a T2DM-es betegekben a nem cukorbeteg kontrollokhoz képest (25, 26). adhézió, aggregáció és aktiváció (30), amelyek hozzájárulhatnak az atherothromboticus szövődmények patogeneziséhez (31-33). Emiatt magas szintű specifikus endothel és vérlemezke Mikrorészecskék keringenek az atheroscleroticus betegségben szenvedő betegek vérében, és felhasználhatók az érsérülések biomarkereiként és a kardiovaszkuláris kimenetel potenciális előrejelzőjeként, különösen cukorbetegeknél (34-37).

Célok és célkitűzések

Célok:

Mikrorészecskék (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) azonosítása és összehasonlítása hipoglikémiás eseményt követően 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és 2-es típusú cukorbetegségben nem szenvedő betegeknél.

Tanulmánytervezés Prospektív párhuzamos vizsgálat, amelyet a Diabetes kutatóközpontban, a Hull Royal Infirmary-ban végeztek 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek és egy cukorbetegségben nem szenvedő kontrollcsoport bevonásával.