En studie för att identifiera biomarkörer för hypoglykemi hos patienter med typ 2-diabetes

Bakgrundsinformation Det är välkänt att patienter med både typ 1- och typ 2-diabetes som lider av upprepad hypoglykemi löper risk för död och betydande sjuklighet (1). Detta är av stor klinisk betydelse eftersom för närvarande endast registrering av lågt blodsocker vid tidpunkten för hypoglykemi ger bekräftelse på att en hypoglykemisk händelse har ägt rum. Det finns många fall då en bekräftelse eller uteslutning av en hypoglykemisk händelse skulle vara fördelaktig.

Landmärkestudier som Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) )(2) i typ 1-diabetes och i många stora studier (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) utformade för att undersöka om intensiv diabetes kontroll av typ 2-diabetes minskade mikrovaskulära och makrovaskulära kardiovaskulära händelser, har hjälpt till att etablera glykemiska mål som kommer att bidra till att förhindra utvecklingen eller försämringen av retinopati, nefropati och neuropati. Vad dessa studier exemplifierade var att när den glykemiska kontrollen blev strängare ökade risken för hypoglykemi (definierat som ett blodsockerfall till mindre än 3,9 mmol/l enligt American Diabetes Associations riktlinjer)(1, 6, 7). För många patienter är det främsta hindret för att uppnå optimala glykemiska mål för att förhindra komplikationer deras ökade risker för hypoglykemi, som fortfarande är den mest fruktade komplikationen av intensifierad diabetesbehandling för både patienter och deras vårdpersonal.

Även om hypoglykemi traditionellt sett har ansetts vara en komplikation av behandlingen för typ 1-diabetes, har det nyligen erkänts som ett problem hos personer med typ 2-diabetes, särskilt de som står på intensiv insulinbehandling (8). Vid typ 1-diabetes upplever patienter i genomsnitt två symtomatiska händelser per vecka och en allvarlig händelse, varav den senare är ansvarig för 2-4 % av dödsfallen. Vid typ 2-diabetes är risken för en allvarlig hypoglykemisk händelse cirka 7 % under de första åren efter diagnos och stiger därefter till 25 %. Det finns flera farhågor om hur en hypoglykemisk händelse kan få patologiska, sociala och ekonomiska konsekvenser. I ACCORD-studien ökade risken för dödsfall signifikant hos personer med en eller flera episoder av svår hypoglykemi i både intensiv- och standardstudiearmarna (1, 9). När plasmaglukos sjunker till under 4,0 mmol/L uppstår en serie defensiva svarsmekanismer, vid individualiserade glykemiska trösklar, för att vända hypoglykemi inklusive en ökning av katekolamin-, kortisol- och glukagonnivåer (10). Detta kan leda till hypokalemi, förlängt QT-intervall och hjärtarytmier (11). Det kan också leda till ökad oxidativ stress (12); nedsatt kardiovaskulär autonom funktion i upp till 16 timmar efteråt (13); ökade inflammatoriska markörer (14); trombocytaktivering (15) och främja vaskulär skada. Dessa förändringar kan vara kliniskt relevanta eftersom hypoglykemi var associerad med hjärtischemi (bröstsmärta) när 72-timmars kontinuerlig glukosövervakning tillsammans med samtidig hjärt-Holter-övervakning utfördes hos personer med ischemisk hjärtsjukdom och typ 2-diabetes behandlade med insulin (16). Ett fåtal studier, på personer med typ 1-diabetes och friska kontroller, antydde en ökning av trombocytaktiveringen med hypoglykemi (15, 17) som betonade den ökade risken som hypoglykemi kan ha vid kardiovaskulära händelser.

Alla dessa förändringar kan därför resultera i generering av biomarkörer som kan identifiera förekomsten av en hypoglykemihändelse efter att blodsockret har återgått till normala eller återhämtade hyperglykemiska nivåer har resulterat. Detta kommer att vara av särskilt värde vid hypoglykemisk omedvetenhet, nattlig hypoglykemi och händelser av osäker etiologi där hypoglykemi är en del av differentialdiagnosen.

En förmåga att avgöra om en hypoglykemisk händelse har inträffat genom mätning av en biomarkör kommer att ha stor inverkan på förtroendet för patienter och deras vårdgivare, vilket gör det möjligt att optimera glykemisk kontroll och glykemiska mål nås genom strängare behandlingsregimer för diabetesbehandling.

Förmågan att identifiera nattlig hypoglykemi kommer att vara av särskilt värde hos alla patienter och kommer att kringgå behovet av kontinuerlig glukosövervakning eller påtvingad uppvaknande klockan 03:00 för att göra blodsockermätningar som vi för närvarande måste lita på. Identifiering av biomarkörer för hypoglykemi kommer att vara av stort värde i den äldre befolkningen där det ofta är svårt att fastställa orsaker till t.ex. att må ospecifikt illamående, dålig koncentration, fall eller svimningar, särskilt som det ofta är flera sjukdomar som behandlas samtidigt (18).

Ur ett ekonomiskt perspektiv är det känt att hypoglykemi direkt står för 95 % av endokrina relaterade akuta sjukhusinläggningar (19) och det är känt att svår hypoglykemi är förknippad med en total kostnad på cirka 2 152 £ (20). Det kan sedan ses att en ny Metoden för att fastställa hypoglykemi genom bestämning av biomarkörer kan bidra till att förebygga allvarlig hypoglykemi genom tidigare upptäckt och förhindra död och sjuklighet.

En lovande biomarkör är den för endotelala mikropartiklar som är en heterogen population av vesiklar som spelar en relevant roll i patogenesen av kärlsjukdomar, cancer och metabola sjukdomar som diabetes mellitus.

De frisätts av praktiskt taget alla celltyper genom utsöndring under celltillväxt, proliferation, aktivering, apoptos eller senescensprocesser.(21) Mikropartiklar är konsekvent närvarande i blodomloppet (22) de är de huvudsakliga regulatorerna av cell-till-cell-interaktioner, genom att bära specifika membranantigener från sina värdceller, och därigenom agera som spridningsbara vektorer i det transcellulära utbytet av biologisk information(23).

Mikropartiklar exponerar membranproteiner i sin modercell, till exempel CD31 är för endotelceller och en andel blodplättar.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E alla endotelceller i naturen.(25-28) En ökad nivå av cirkulerande mikropartiklar har föreslagits vara en av de prokoagulerande determinanterna hos patienter med typ 2 diabetes mellitus (29) Cirkulerande nivåer av CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ och 62E+ endotelhärledda MPs samt ökade koncentrationer av fibrinogen+, vävnadsfaktor, P-selektin+ trombocythärledda MPs har visats vara signifikant ökade hos T2DM-patienter jämfört med icke-diabeteskontroller (25, 26) Trombocyter från patienter med T2DM kännetecknas faktiskt av en hyperreaktiv fenotyp med förstärkt adhesion, aggregering och aktivering(30), som kan bidra till patogenesen av aterotrombotiska komplikationer(31-33). Därför cirkulerar höga nivåer av specifika endotel- och blodplättsmikropartiklar i blodet hos patienter med aterosklerotiska sjukdomar och kan användas som biomarkörer för vaskulär skada och potentiella prediktorer för kardiovaskulärt utfall, särskilt hos diabetespatienter (34-37).

Syfte och mål

Mål:

Identifiering och jämförelse av mikropartiklar (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) efter en hypoglykemisk händelse hos patienter med typ 2-diabetes och hos patienter utan typ 2-diabetes.

Studiedesign Prospektiv parallellstudie utförd i diabetesforskningscentret, Hull Royal Infirmary med patienter med typ 2-diabetes och en kontrollgrupp utan diabetes