제2형 당뇨병 환자의 저혈당 바이오마커 규명을 위한 연구

배경 정보 반복적인 저혈당증을 겪는 제1형 및 제2형 당뇨병 환자는 사망 및 상당한 이환율의 위험이 있다는 것은 잘 알려져 있습니다(1). 이것은 현재 임상적으로 매우 중요하며, 저혈당 당시 저혈당 기록만이 저혈당 사건이 발생했음을 확인시켜줍니다. 저혈당 사건의 확인 또는 배제가 유익한 경우가 많이 있습니다.

1형 당뇨병에 대한 DCCT(Diabetes Control and Complications Trial))(2)와 집중 당뇨병 여부를 살펴보기 위해 설계된 수많은 대규모 연구(UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7))와 같은 랜드마크 연구 제2형 당뇨병의 조절은 미세혈관 및 대혈관 심혈관 사건을 감소시키고 망막병증, 신병증 및 신경병증의 발병 또는 악화를 예방하는 데 기여할 혈당 목표를 설정하는 데 도움이 되었습니다. 이러한 연구에서 예시한 것은 혈당 조절이 엄격할수록 저혈당 위험이 증가한다는 것입니다(미국 당뇨병 협회 지침에 따르면 혈당이 3.9mmol/l 미만으로 떨어지는 것으로 정의됨)(1, 6, 7). 많은 환자들에게 있어 합병증을 예방하기 위한 최적의 혈당 목표를 달성하는 데 있어 주요 장애물은 환자와 의료 전문가 모두에게 당뇨병 치료를 강화할 때 가장 두려운 합병증으로 남아 있는 저혈당증의 위험 증가입니다.

저혈당증은 전통적으로 제1형 당뇨병 치료의 합병증으로 여겨져 왔지만 최근에는 제2형 당뇨병 환자, 특히 집중적인 인슐린 요법을 받는 사람들에게 문제로 인식되고 있습니다(8). 제1형 당뇨병 환자는 평균적으로 주당 2건의 증상이 있는 사건과 1건의 중증 사건을 경험하며, 후자는 사망의 2-4%를 차지합니다. 제2형 당뇨병에서 중증 저혈당 사건의 위험은 진단 후 처음 몇 년 동안 약 7%이며 그 이후에는 25%로 증가합니다. 저혈당증이 병리학적, 사회적, 경제적 결과를 초래할 수 있는 영향에 대해 여러 가지 우려가 있습니다. ACCORD 연구에서 집중 및 표준 연구 치료군 모두에서 중증 저혈당증이 한 번 이상 발생한 환자의 사망 위험이 유의하게 증가했습니다(1, 9). 혈장 포도당이 4.0mmol/L 미만으로 떨어지면 카테콜아민, 코르티솔 및 글루카곤 수치의 상승을 포함하여 저혈당을 역전시키기 위해 개별화된 혈당 역치에서 일련의 방어 반응 메커니즘이 발생합니다(10). 이로 인해 저칼륨혈증, QT 간격 연장, 심장 부정맥이 발생할 수 있습니다(11). 또한 산화 스트레스를 증가시킬 수 있습니다(12). 이후 최대 16시간 동안 심혈관 자율 기능 장애(13); 증가된 염증 마커(14); 혈소판 활성화(15) 및 혈관 손상 촉진. 이러한 변화는 허혈성 심장 질환 및 인슐린 치료를 받은 제2형 당뇨병 환자에서 72시간 연속 심장 홀터 모니터링과 함께 72시간 연속 포도당 모니터링을 수행했을 때 저혈당증이 심장 허혈(흉통)과 관련이 있기 때문에 임상적으로 관련이 있을 수 있습니다(16). 제1형 당뇨병과 건강한 대조군을 가진 사람들을 대상으로 한 몇몇 연구에서는 저혈당증이 심혈관 사건에 미칠 수 있는 위험 증가를 강조하면서 저혈당증(15, 17)과 함께 혈소판 활성화의 증가를 제안했습니다.

따라서 이러한 모든 변화는 혈당이 정상으로 역전되거나 반등 고혈당 수준이 발생한 후 저혈당 사건의 발생을 식별할 수 있는 바이오마커의 생성을 초래할 수 있습니다. 이것은 저혈당 무감각, 야간 저혈당 및 저혈당이 감별 진단의 일부인 불확실한 병인의 사건에서 특히 유용할 것입니다.

바이오마커 측정을 통해 저혈당 사건이 발생했는지 여부를 판단할 수 있는 능력은 환자와 의료 서비스 제공자의 신뢰에 큰 영향을 미쳐 보다 엄격한 당뇨병 치료 요법을 통해 혈당 조절을 최적화하고 혈당 목표에 도달할 수 있습니다.

야간 저혈당증을 식별하는 능력은 모든 환자에게 특히 유용할 것이며 현재 의존해야 하는 혈당 측정을 위해 지속적인 포도당 모니터링이나 오전 3시에 강제로 깨울 필요성을 피할 것입니다. 저혈당증에 대한 바이오마커의 식별은 예를 들어 특히 치료되는 여러 가지 이환율이 있기 때문에 특히 몸이 좋지 않은 느낌, 집중력 저하, 낙상 또는 실신과 같은 원인을 결정하기 어려운 노인 인구에서 큰 가치가 있습니다. 동시에 (18).

경제적 관점에서 저혈당증이 내분비 관련 응급 입원의 95%를 직접적으로 차지한다는 것이 인식되고 있으며(19) 중증 저혈당증은 약 £2,152의 총 비용과 관련이 있는 것으로 인식됩니다(20). 바이오마커 결정을 통해 저혈당증을 결정하는 방법은 조기 인식으로 심각한 저혈당증을 예방하고 사망 및 이환율을 예방하는 데 도움이 될 수 있습니다.

유망한 바이오마커 중 하나는 혈관 질환, 암 및 진성 당뇨병과 같은 대사 질환의 병인에서 관련 역할을 하는 소포의 이종 집단인 내피 마이크로입자의 바이오마커입니다.

그들은 세포 성장, 증식, 활성화, 세포 사멸 또는 노화 과정 동안 흘리면서 사실상 모든 세포 유형에서 방출됩니다.(21) 미립자는 혈류에 지속적으로 존재하며(22) 숙주 세포에서 특정 막 항원을 운반하여 생물학적 정보(23)의 세포 간 교환에서 확산 가능한 벡터로 작용함으로써 세포 간 상호작용의 주요 조절자입니다.

미립자는 모세포의 막 단백질을 노출합니다. 예를 들어 CD31은 내피 세포와 혈소판의 일부입니다.(24) CD105,CD106, CD142, CD54, CD62E 모두 자연의 내피세포.(25-28) 순환 미세입자의 증가된 수준은 제2형 진성 당뇨병 환자의 응고 촉진 결정인자 중 하나로 제안되었습니다. 피브리노겐+, 조직 인자, P-셀렉틴+ 혈소판 유래 MP는 비당뇨병 대조군과 비교하여 T2DM 환자에서 유의하게 증가하는 것으로 나타났습니다. 실제로 T2DM 환자의 혈소판은 죽상 혈전 합병증의 병인에 기여할 수 있는 접착, 응집 및 활성화(30)(31-33). 따라서 높은 수준의 특정 내피 및 혈소판 미세입자는 죽상동맥경화증 환자의 혈액에서 순환하며 특히 당뇨병 환자에서 혈관 손상의 바이오마커 및 심혈관 결과의 잠재적 예측 인자로 사용될 수 있습니다(34-37).

목표와 목적

목표:

제2형 당뇨병 환자와 제2형 당뇨병이 없는 피험자에서 저혈당 사건 후 미립자(CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142)의 식별 및 비교.

연구 설계 제2형 당뇨병 환자와 당뇨병이 없는 대조군을 포함하는 Hull Royal Infirmary 당뇨병 연구 센터에서 수행된 전향적 병렬 연구