Badanie mające na celu identyfikację biomarkerów hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2

Podstawowe informacje Powszechnie wiadomo, że pacjenci z cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2, u których występuje powtarzająca się hipoglikemia, są narażeni na ryzyko zgonu i znacznej chorobowości (1). Ma to ogromne znaczenie kliniczne, ponieważ obecnie tylko zarejestrowanie niskiego poziomu cukru we krwi w czasie hipoglikemii daje potwierdzenie wystąpienia hipoglikemii. Istnieje wiele przypadków, w których potwierdzenie lub wykluczenie hipoglikemii byłoby korzystne.

Przełomowe badania, takie jak Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)(2) dotyczące cukrzycy typu 1 oraz liczne duże badania (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) mające na celu sprawdzenie, czy intensywna cukrzyca kontroli w cukrzycy typu 2, zmniejszeniu mikronaczyniowych i makronaczyniowych incydentów sercowo-naczyniowych, pomogły w ustaleniu docelowych wartości glikemii, co przyczyni się do zapobiegania rozwojowi lub pogorszeniu się retinopatii, nefropatii i neuropatii. Badania te pokazały, że w miarę zaostrzania kontroli glikemii wzrastało ryzyko hipoglikemii (zdefiniowanej jako spadek stężenia glukozy we krwi poniżej 3,9 mmol/l zgodnie z wytycznymi American Diabetes Association)(1, 6, 7). Dla wielu pacjentów główną przeszkodą w osiągnięciu optymalnych docelowych wartości glikemii w celu zapobiegania powikłaniom jest zwiększone ryzyko hipoglikemii, która pozostaje najpoważniejszym powikłaniem intensyfikacji leczenia cukrzycy, którego obawiają się zarówno pacjenci, jak i ich pracownicy służby zdrowia.

Chociaż hipoglikemia była tradycyjnie uważana za powikłanie leczenia cukrzycy typu 1, ostatnio została uznana za problem u osób z cukrzycą typu 2, zwłaszcza tych poddawanych intensywnej insulinoterapii (8). W cukrzycy typu 1 pacjenci doświadczają średnio dwóch epizodów objawowych tygodniowo i jednego ciężkiego zdarzenia, z czego ten ostatni jest odpowiedzialny za 2-4% zgonów. W cukrzycy typu 2 ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii wynosi około 7% w ciągu pierwszych kilku lat po rozpoznaniu, a następnie zwiększa się do 25%. Istnieje wiele obaw dotyczących wpływu, jaki hipoglikemia może mieć, prowadząc do konsekwencji patologicznych, społecznych i ekonomicznych. W badaniu ACCORD ryzyko zgonu było istotnie zwiększone u osób, u których wystąpił jeden lub więcej epizodów ciężkiej hipoglikemii, zarówno w ramionach intensywnego, jak i standardowego leczenia (1, 9). Kiedy poziom glukozy w osoczu spada poniżej 4,0 mmol/l, przy zindywidualizowanych progach glikemii pojawia się szereg mechanizmów odpowiedzi obronnej, aby odwrócić hipoglikemię, w tym wzrost poziomu katecholamin, kortyzolu i glukagonu (10). Może to prowadzić do hipokaliemii, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (11). Może to również prowadzić do zwiększonego stresu oksydacyjnego (12); upośledzona autonomiczna funkcja układu sercowo-naczyniowego do 16 godzin później (13); zwiększone markery stanu zapalnego (14); aktywacji płytek krwi (15) i sprzyjają uszkodzeniu naczyń. Zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważ u osób z chorobą niedokrwienną serca i cukrzycą typu 2 leczonych insuliną u osób z chorobą niedokrwienną serca i cukrzycą typu 2 leczonych insuliną wykonywano 72-godzinne ciągłe monitorowanie glikemii z równoczesnym monitorowaniem serca metodą Holtera (16). W kilku badaniach przeprowadzonych u osób z cukrzycą typu 1 i zdrowych osób z grupy kontrolnej sugerowano zwiększoną aktywację płytek krwi wraz z hipoglikemią (15, 17), co podkreśla zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, jakie hipoglikemia może mieć.

Wszystkie te zmiany mogą zatem prowadzić do generowania biomarkerów, które mogą być w stanie zidentyfikować wystąpienie zdarzenia hipoglikemii po tym, jak poziom glukozy we krwi powrócił do normy lub nastąpił nawrót hiperglikemii. Będzie to szczególnie przydatne w przypadku nieświadomości hipoglikemii, hipoglikemii nocnej i zdarzeń o niepewnej etiologii, gdzie hipoglikemia jest częścią diagnostyki różnicowej.

Możliwość ustalenia, czy doszło do hipoglikemii poprzez pomiar biomarkera, będzie miała duży wpływ na zaufanie pacjentów i ich pracowników służby zdrowia, umożliwiając optymalizację kontroli glikemii i osiągnięcie docelowych wartości glikemii poprzez bardziej rygorystyczne schematy leczenia cukrzycy.

Możliwość wykrycia hipoglikemii nocnej będzie miała szczególną wartość u wszystkich pacjentów i pozwoli uniknąć konieczności ciągłego monitorowania glikemii lub wymuszonego budzenia się o 3 nad ranem w celu wykonania pomiarów glikemii, na których obecnie musimy polegać. Identyfikacja biomarkerów hipoglikemii będzie miała wielką wartość w populacji osób starszych, gdzie często trudno jest określić przyczyny, na przykład złego samopoczucia, słabej koncentracji, upadków lub omdleń, zwłaszcza że często leczy się wiele schorzeń w tym samym czasie (18).

Z ekonomicznego punktu widzenia uznaje się, że hipoglikemia jest bezpośrednią przyczyną 95% nagłych hospitalizacji związanych z układem hormonalnym (19) i uznaje się, że ciężka hipoglikemia wiąże się z całkowitym kosztem około 2152 GBP (20). Metoda określania hipoglikemii poprzez oznaczanie biomarkerów może pomóc w zapobieganiu ciężkiej hipoglikemii poprzez jej wcześniejsze rozpoznanie oraz w zapobieganiu śmierci i zachorowalności.

Jednym z obiecujących biomarkerów są mikrocząstki śródbłonka, które są heterogenną populacją pęcherzyków odgrywających istotną rolę w patogenezie chorób naczyniowych, nowotworów i chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca.

Są uwalniane przez praktycznie wszystkie typy komórek poprzez wydalanie podczas procesów wzrostu, proliferacji, aktywacji, apoptozy lub starzenia się komórek.(21) Mikrocząstki są stale obecne w krwioobiegu (22), są głównymi regulatorami interakcji między komórkami, przenosząc specyficzne antygeny błonowe z komórek gospodarza, działając w ten sposób jako dyfuzyjne wektory w międzykomórkowej wymianie informacji biologicznych (23).

Mikrocząsteczki eksponują białka błonowe swojej komórki macierzystej, na przykład CD31 dotyczy komórek śródbłonka i części płytek krwi.(24) CD105,CD106, CD142, CD54, CD62E wszystkie komórki śródbłonka w naturze.(25-28) Sugeruje się, że podwyższony poziom krążących mikrocząstek jest jednym z czynników prokoagulacyjnych u pacjentów z cukrzycą typu 2 (29) Poziomy krążących MP pochodzących ze śródbłonka CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ i 62E+, jak również zwiększone stężenia fibrynogenu+, czynnika tkankowego, P-selektyny+ MP pochodzących z płytek krwi jest istotnie zwiększone u pacjentów z T2DM w porównaniu z grupą kontrolną bez cukrzycy (25, 26). Rzeczywiście, płytki krwi pacjentów z T2DM charakteryzują się nadreaktywnym fenotypem ze wzmocnionym adhezja, agregacja i aktywacja(30), które mogą przyczyniać się do patogenezy powikłań miażdżycowo-zakrzepowych(31-33). W związku z tym wysoki poziom specyficznych mikrocząsteczek śródbłonka i płytek krwi krąży we krwi pacjentów z chorobami miażdżycowymi i może być stosowany jako biomarker uszkodzenia naczyń i potencjalny predyktor wyników sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą(34-37).

Cele i zadania

Cele:

Identyfikacja i porównanie mikrocząstek (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) po hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 iu osób bez cukrzycy typu 2.

Projekt badania Równoległe prospektywne badanie przeprowadzone w centrum badawczym Diabetes, Hull Royal Infirmary z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz grupy kontrolnej bez cukrzycy