Uno studio per identificare i biomarcatori dell'ipoglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2

Informazioni di base È risaputo che i pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2 che soffrono di ipoglicemia ripetuta sono a rischio di morte e di morbilità significativa (1). Questo è di grande importanza clinica in quanto attualmente solo la registrazione di un basso livello di zucchero nel sangue al momento dell'ipoglicemia conferma che si è verificato un evento ipoglicemico. Ci sono molti casi in cui la conferma o l'esclusione di un evento ipoglicemico sarebbe utile.

Studi di riferimento come il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT))(2) nel diabete di tipo 1 e in numerosi studi di grandi dimensioni (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) progettati per verificare se il diabete intensivo controllo nel diabete di tipo 2 ridotto eventi cardiovascolari microvascolari e macrovascolari, hanno contribuito a stabilire obiettivi glicemici che contribuiranno a prevenire lo sviluppo o il peggioramento di retinopatia, nefropatia e neuropatia. Ciò che questi studi hanno esemplificato è che quando il controllo glicemico è diventato più rigoroso, il rischio di ipoglicemia è aumentato (definito come una caduta della glicemia a meno di 3,9mmol/l secondo le linee guida dell'American Diabetes Association)(1, 6, 7). Per molti pazienti, l'ostacolo principale al raggiungimento di obiettivi glicemici ottimali per prevenire le complicanze è l'aumento del rischio di ipoglicemia che rimane la complicanza più temuta dell'intensificazione della terapia del diabete sia per i pazienti che per il loro medico.

Sebbene l'ipoglicemia sia stata tradizionalmente considerata una complicanza del trattamento per il diabete di tipo 1, recentemente è stata riconosciuta come un problema nelle persone con diabete di tipo 2, in particolare in quelle in terapia insulinica intensiva (8). Nel diabete di tipo 1 i pazienti presentano in media due eventi sintomatici a settimana e un evento grave, quest'ultimo responsabile del 2-4% dei decessi. Nel diabete di tipo 2 il rischio di un grave evento ipoglicemico è di circa il 7% nei primi anni successivi alla diagnosi, salendo successivamente al 25%. Ci sono molteplici preoccupazioni sull'impatto che un evento ipoglicemico può avere portando a conseguenze patologiche, sociali ed economiche. Nello studio ACCORD, il rischio di morte era significativamente aumentato nei pazienti con uno o più episodi di grave ipoglicemia sia nel braccio di trattamento intensivo che in quello standard (1, 9). Quando il glucosio plasmatico scende al di sotto di 4,0 mmol/L, si verificano una serie di meccanismi di risposta difensiva, a soglie glicemiche individualizzate, per invertire l'ipoglicemia, incluso un aumento dei livelli di catecolamina, cortisolo e glucagone (10). Ciò può portare a ipokaliemia, prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache (11). Può anche portare ad un aumento dello stress ossidativo (12); compromissione della funzione autonomica cardiovascolare fino a 16 ore dopo (13); marcatori infiammatori aumentati (14); attivazione piastrinica (15) e promuovere il danno vascolare. Questi cambiamenti potrebbero essere clinicamente rilevanti poiché l'ipoglicemia era associata a ischemia cardiaca (dolore toracico) quando il monitoraggio continuo della glicemia per 72 ore insieme al monitoraggio Holter cardiaco simultaneo veniva eseguito in persone con cardiopatia ischemica e diabete di tipo 2 trattati con insulina (16). Alcuni studi, in persone con diabete di tipo 1 e controlli sani, hanno suggerito un aumento dell'attivazione piastrinica con ipoglicemia (15, 17) sottolineando l'aumento del rischio che l'ipoglicemia può avere sugli eventi cardiovascolari.

Tutti questi cambiamenti possono quindi comportare la generazione di biomarcatori che possono essere in grado di identificare il verificarsi di un evento di ipoglicemia dopo che la glicemia è tornata alla normalità o si sono verificati livelli iperglicemici di rimbalzo. Ciò sarà di particolare valore nell'inconsapevolezza ipoglicemica, nell'ipoglicemia notturna e negli eventi di eziologia incerta in cui l'ipoglicemia fa parte della diagnosi differenziale.

La capacità di determinare se si è verificato un evento ipoglicemico attraverso la misurazione di un biomarcatore sarà di grande impatto per la fiducia dei pazienti e dei loro operatori sanitari, consentendo l'ottimizzazione del controllo glicemico e il raggiungimento degli obiettivi glicemici attraverso regimi di trattamento terapeutico del diabete più rigorosi.

La capacità di identificare l'ipoglicemia notturna sarà di particolare valore in tutti i pazienti e aggirerà la necessità di un monitoraggio continuo del glucosio o di un risveglio forzato alle 3 del mattino per eseguire misurazioni della glicemia su cui attualmente dobbiamo fare affidamento. L'identificazione di biomarcatori per l'ipoglicemia sarà di grande utilità nella popolazione anziana dove è spesso difficile determinare le cause, ad esempio, di malessere non specifico, scarsa concentrazione, cadute o svenimenti, in particolare perché vi sono spesso patologie multiple che vengono trattate contemporaneamente (18).

Da un punto di vista economico è riconosciuto che l'ipoglicemia rappresenta direttamente il 95% dei ricoveri di emergenza correlati al sistema endocrino (19) ed è riconosciuto che l'ipoglicemia grave è associata a un costo totale di circa £ 2.152 (20). metodo per determinare l'ipoglicemia attraverso la determinazione del biomarcatore può aiutare a prevenire l'ipoglicemia grave mediante un riconoscimento precoce e prevenire la morte e la morbilità.

Un biomarcatore promettente è quello delle microparticelle endoteliali che sono una popolazione eterogenea di vescicole che svolgono un ruolo rilevante nella patogenesi delle malattie vascolari, del cancro e delle malattie metaboliche come il diabete mellito.

Sono rilasciati praticamente da tutti i tipi di cellule mediante spargimento durante la crescita cellulare, la proliferazione, l'attivazione, l'apoptosi o i processi di senescenza.(21) Le microparticelle sono costantemente presenti nel flusso sanguigno (22) sono i principali regolatori delle interazioni cellula-cellula, trasportando specifici antigeni di membrana dalle loro cellule ospiti, agendo così come vettori diffusibili nello scambio transcellulare di informazioni biologiche (23).

Le microparticelle espongono le proteine ​​di membrana della loro cellula madre, ad esempio il CD31 è per le cellule endoteliali e una parte delle piastrine.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E tutte cellule endoteliali in natura.(25-28) È stato suggerito che un aumento del livello di microparticelle circolanti sia uno dei determinanti procoagulanti nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (29) Livelli circolanti di MP di origine endoteliale CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ e 62E+, nonché concentrazioni aumentate di fibrinogeno+, fattore tissutale, P-selectina+ MP derivati ​​dalle piastrine hanno dimostrato di essere significativamente aumentati nei pazienti con T2DM rispetto ai controlli non diabetici (25, 26) Infatti, le piastrine dei pazienti con T2DM sono caratterizzate da un fenotipo iperreattivo con aumento adesione, aggregazione e attivazione(30), che possono contribuire alla patogenesi delle complicanze aterotrombotiche(31-33). Pertanto, elevati livelli di specifiche microparticelle endoteliali e piastriniche circolano nel sangue di pazienti con malattie aterosclerotiche e possono essere utilizzati come biomarcatori di danno vascolare e potenziali predittori di esito cardiovascolare, specialmente nei pazienti diabetici (34-37).

Finalità e obiettivi

Obiettivi :

Identificazione e confronto delle Microparticelle (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) a seguito di un evento ipoglicemico in pazienti con diabete di tipo 2 e in soggetti senza diabete di tipo 2.

Disegno dello studio Studio parallelo prospettico condotto presso il centro di ricerca sul diabete, Hull Royal Infirmary, che ha coinvolto pazienti con diabete di tipo 2 e un gruppo di controllo senza diabete