En undersøgelse til identifikation af biomarkører for hypoglykæmi hos patienter med type 2-diabetes

Baggrundsinformation Det er velkendt, at patienter med både type 1- og type 2-diabetes, som lider af gentagne hypoglykæmi, er i risiko for død og betydelig morbiditet (1). Dette er af stor klinisk betydning, da kun registrering af lavt blodsukker på tidspunktet for hypoglykæmi bekræfter, at en hypoglykæmisk hændelse har fundet sted. Der er mange tilfælde, hvor bekræftelse eller udelukkelse af en hypoglykæmisk hændelse ville være gavnlig.

skelsættende undersøgelser såsom diabeteskontrol- og komplikationsstudiet (DCCT) )(2) i type 1-diabetes og i adskillige store undersøgelser (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) designet til at se på, om intensiv diabetes kontrol med type 2-diabetes reduceret mikrovaskulære og makrovaskulære kardiovaskulære hændelser, har hjulpet med at etablere glykæmiske mål, som vil bidrage til at forhindre udvikling eller forværring af retinopati, nefropati og neuropati. Hvad disse undersøgelser eksemplificerede var, at efterhånden som den glykæmiske kontrol blev strengere, steg risikoen for hypoglykæmi (defineret som et blodsukkerfald til mindre end 3,9 mmol/l ifølge American Diabetes Associations retningslinjer)(1, 6, 7). For mange patienter er den største barriere for at opnå optimale glykæmiske mål for at forhindre komplikationer deres øgede risiko for hypoglykæmi, som fortsat er den mest frygtede komplikation ved intensivering af diabetesbehandling for både patienter og deres sundhedspersonale.

Selvom hypoglykæmi traditionelt er blevet betragtet som en komplikation til behandling af type 1-diabetes, er det for nylig blevet anerkendt som et problem hos personer med type 2-diabetes, især dem, der er i intensiv insulinbehandling (8). Ved type 1-diabetes oplever patienter i gennemsnit to symptomatiske hændelser om ugen og en alvorlig hændelse, hvoraf sidstnævnte er ansvarlig for 2-4 % af dødsfaldene. Ved type 2-diabetes er risikoen for en alvorlig hypoglykæmisk hændelse omkring 7 % i de første par år efter diagnosen, og stiger derefter til 25 %. Der er flere bekymringer med hensyn til den indvirkning, som en hypoglykæmisk hændelse kan have og føre til patologiske, sociale og økonomiske konsekvenser. I ACCORD-studiet var risikoen for død signifikant øget hos dem med en eller flere episoder af svær hypoglykæmi i både intensiv- og standardundersøgelsesbehandlingsarmene (1, 9). Da plasmaglukose falder til under 4,0 mmol/L, forekommer en række defensive responsmekanismer, ved individualiserede glykæmiske tærskler, for at vende hypoglykæmi, herunder en stigning i katekolamin-, cortisol- og glucagonniveauer (10). Dette kan føre til hypokaliæmi, forlænget QT-interval og hjertearytmier (11). Det kan også føre til øget oxidativ stress (12); nedsat kardiovaskulær autonom funktion i op til 16 timer efterfølgende (13); øgede inflammatoriske markører (14); blodpladeaktivering (15) og fremmer vaskulær skade. Disse ændringer kan være klinisk relevante, da hypoglykæmi var forbundet med hjerteiskæmi (brystsmerter), når 72-timers kontinuerlig glukosemonitorering sammen med samtidig hjerte-Holter-monitorering blev udført hos personer med iskæmisk hjertesygdom og type 2-diabetes behandlet med insulin (16). Nogle få undersøgelser, hos personer med type 1-diabetes og raske kontroller, antydede en stigning i blodpladeaktivering med hypoglykæmi (15, 17), der understregede den øgede risiko, hypoglykæmi kan have ved kardiovaskulære hændelser.

Alle disse ændringer kan derfor resultere i dannelsen af ​​biomarkører, der muligvis kan identificere forekomsten af ​​en hypoglykæmihændelse, efter at blodsukkeret er vendt tilbage til normale eller rebound hyperglykæmiske niveauer har resulteret. Dette vil være af særlig værdi ved hypoglykæmisk ubevidsthed, natlig hypoglykæmi og begivenheder med usikker ætiologi, hvor hypoglykæmi er en del af differentialdiagnosen.

En evne til at bestemme, om en hypoglykæmisk hændelse er opstået gennem måling af en biomarkør, vil have stor betydning for patienternes og deres sundhedsudbyderes tillid, hvilket gør det muligt at optimere den glykæmiske kontrol og nå de glykæmiske mål gennem mere stringente diabetesbehandlingsregimer.

Evnen til at identificere natlig hypoglykæmi vil være af særlig værdi for alle patienter og vil omgå behovet for kontinuerlig glukosemonitorering eller tvungen vågning kl. 03.00 for at udføre blodsukkermålinger, som vi i øjeblikket er nødt til at stole på. Identifikation af biomarkører for hypoglykæmi vil være af stor værdi i den ældre befolkning, hvor det ofte er vanskeligt at fastslå årsager til f.eks. ikke-specifikt utilpashed, dårlig koncentration, fald eller besvimelser, især da der ofte er flere sygeligheder, der behandles på samme tid (18).

Fra et økonomisk perspektiv er det anerkendt, at hypoglykæmi direkte tegner sig for 95 % af endokrine relaterede akutindlæggelser (19), og det erkendes, at alvorlig hypoglykæmi er forbundet med en samlet omkostning på omkring £2.152 (20). Det kan så ses, at en ny metode til at bestemme hypoglykæmi gennem biomarkørbestemmelse kan hjælpe med at forhindre alvorlig hypoglykæmi ved tidligere anerkendelse og forhindre død og sygelighed.

En lovende biomarkør er den for endotelmikropartikler, som er en heterogen population af vesikler, der spiller en relevant rolle i patogenesen af ​​vaskulære sygdomme, cancer og metaboliske sygdomme såsom diabetes mellitus.

De frigives af stort set alle celletyper ved udskillelse under cellevækst, proliferation, aktivering, apoptose eller senescensprocesser.(21) Mikropartikler er konsekvent til stede i blodstrømmen (22) de er de vigtigste regulatorer af celle til celle interaktioner ved at bære specifikke membranantigener fra deres værtsceller og derved fungere som diffusible vektorer i den transcellulære udveksling af biologisk information(23).

Mikropartikler eksponerer membranproteiner i deres modercelle, for eksempel CD31 er for endotelceller og en andel af blodplader.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E alle endotelceller i naturen.(25-28) Et øget niveau af cirkulerende mikropartikler er blevet foreslået at være en af ​​de prokoagulerende determinanter hos patienter med type 2 diabetes mellitus (29) Cirkulerende niveauer af CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ og 62E+ endotelafledte MP'er samt øgede koncentrationer af fibrinogen+, vævsfaktor, P-selectin+ trombocytafledte MP'er har vist sig at være signifikant øget hos T2DM-patienter sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller (25, 26) Faktisk er blodplader fra patienter med T2DM karakteriseret ved en hyperreaktiv fænotype med forstærket adhæsion, aggregering og aktivering(30), der kan bidrage til patogenesen af ​​atherotrombotiske komplikationer(31-33). Derfor cirkulerer høje niveauer af specifikke endotel- og blodplademikropartikler i blodet hos patienter med aterosklerotiske sygdomme og kan bruges som biomarkører for vaskulær skade og potentielle forudsigere for kardiovaskulært udfald, især hos diabetespatienter (34-37).

Mål og mål

Mål:

Identifikation og sammenligning af mikropartikler (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) efter en hypoglykæmisk hændelse hos patienter med type 2-diabetes og hos personer uden type 2-diabetes.

Studiedesign Prospektiv parallel undersøgelse udført i diabetesforskningscentret, Hull Royal Infirmary, involverer patienter med type 2-diabetes og en kontrolgruppe uden diabetes