Um estudo para identificar biomarcadores de hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 2

Informações básicas É bem reconhecido que os pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 que sofrem de hipoglicemia repetida correm risco de morte e morbidade significativa (1). Isso é de grande importância clínica, pois atualmente, apenas o registro de um baixo nível de açúcar no sangue no momento da hipoglicemia fornece a confirmação de que ocorreu um evento hipoglicêmico. Existem muitos casos em que a confirmação ou exclusão de um evento hipoglicêmico seria benéfica.

Estudos de referência, como o Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) )(2) no diabetes tipo 1 e em vários estudos grandes (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) projetados para verificar se o diabetes intensivo o controle do diabetes tipo 2 reduziu os eventos cardiovasculares microvasculares e macrovasculares, tem auxiliado no estabelecimento de metas glicêmicas que contribuirão para prevenir o desenvolvimento ou agravamento de retinopatia, nefropatia e neuropatia. O que esses estudos exemplificaram foi que, à medida que o controle glicêmico se tornou mais rígido, o risco de hipoglicemia aumentou (definido como uma queda de glicose no sangue para menos de 3,9mmol/l de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association)(1, 6, 7). Para muitos pacientes, a principal barreira para atingir as metas glicêmicas ideais para prevenir complicações são os riscos aumentados de hipoglicemia, que continua sendo a complicação mais temida da intensificação da terapia do diabetes, tanto para os pacientes quanto para o profissional de saúde.

Embora a hipoglicemia tenha sido tradicionalmente considerada uma complicação do tratamento para diabetes tipo 1, recentemente foi reconhecida como um problema em pessoas com diabetes tipo 2, particularmente aquelas em terapia intensiva com insulina (8). No diabetes tipo 1, os pacientes apresentam, em média, dois eventos sintomáticos por semana e um evento grave, sendo este último responsável por 2-4% das mortes. No diabetes tipo 2, o risco de um evento hipoglicêmico grave é de cerca de 7% nos primeiros anos após o diagnóstico, aumentando para 25% a partir de então. Existem várias preocupações sobre o impacto que um evento hipoglicêmico pode ter, levando a consequências patológicas, sociais e econômicas. No estudo ACCORD, o risco de morte aumentou significativamente naqueles com um ou mais episódios de hipoglicemia grave nos braços de tratamento do estudo intensivo e padrão (1, 9). À medida que a glicose plasmática cai abaixo de 4,0mmol/L, ocorre uma série de mecanismos de resposta defensiva, em limiares glicêmicos individualizados, para reverter a hipoglicemia, incluindo um aumento nos níveis de catecolamina, cortisol e glucagon (10). Isso pode levar a hipocalemia, prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas (11). Também pode levar ao aumento do estresse oxidativo (12); função autonômica cardiovascular prejudicada por até 16 horas depois (13); marcadores inflamatórios aumentados (14); ativação plaquetária (15) e promover danos vasculares. Essas alterações podem ser clinicamente relevantes, pois a hipoglicemia foi associada à isquemia cardíaca (dor no peito) quando o monitoramento contínuo da glicose por 72 horas, juntamente com o monitoramento cardíaco simultâneo do Holter, foi realizado em pessoas com doença cardíaca isquêmica e diabetes tipo 2 tratados com insulina (16). Alguns estudos, em pessoas com diabetes tipo 1 e controles saudáveis, sugeriram um aumento na ativação plaquetária com hipoglicemia (15, 17) enfatizando o aumento do risco que a hipoglicemia pode ter em eventos cardiovasculares.

Todas essas alterações podem, portanto, resultar na geração de biomarcadores que podem ser capazes de identificar a ocorrência de um evento de hipoglicemia após a reversão da glicose no sangue ao normal ou após o resultado de níveis hiperglicêmicos de rebote. Isso será de particular valor no desconhecimento da hipoglicemia, hipoglicemia noturna e eventos de etiologia incerta em que a hipoglicemia faz parte do diagnóstico diferencial.

A capacidade de determinar se um evento hipoglicêmico ocorreu por meio da medição de um biomarcador será de grande impacto para a confiança dos pacientes e de seus profissionais de saúde, permitindo que o controle glicêmico seja otimizado e as metas glicêmicas sejam alcançadas por meio de regimes terapêuticos de diabetes mais rigorosos.

A capacidade de identificar a hipoglicemia noturna será de particular valor em todos os pacientes e contornará a necessidade de monitoramento contínuo da glicose ou despertar forçado às 3h para fazer medições de glicose no sangue nas quais atualmente temos que confiar. A identificação de biomarcadores para hipoglicemia será de grande valor na população idosa, onde muitas vezes é difícil determinar as causas de, por exemplo, mal-estar não específico, falta de concentração, quedas ou desmaios, especialmente porque muitas vezes há múltiplas morbidades que estão sendo tratadas ao mesmo tempo (18).

De uma perspectiva econômica, reconhece-se que a hipoglicemia responde diretamente por 95% das hospitalizações de emergência relacionadas ao sistema endócrino (19) e reconhece-se que a hipoglicemia grave está associada a um custo total de cerca de £ 2.152 (20). O método para determinar a hipoglicemia por meio da determinação de biomarcadores pode ajudar a prevenir a hipoglicemia grave pelo reconhecimento precoce e prevenir a morte e a morbidade.

Um biomarcador promissor é o das micropartículas endoteliais que são populações heterogêneas de vesículas que desempenham um papel relevante na patogênese de doenças vasculares, câncer e doenças metabólicas como diabetes mellitus.

Eles são liberados por praticamente todos os tipos de células por descamação durante o crescimento celular, proliferação, ativação, apoptose ou processos de senescência.(21) As micropartículas estão consistentemente presentes na corrente sanguínea (22) e são os principais reguladores das interações célula a célula, por carregar antígenos de membrana específicos de suas células hospedeiras, atuando assim como vetores difusíveis na troca transcelular de informações biológicas (23).

As micropartículas expõem proteínas de membrana de sua célula-mãe, por exemplo, CD31 é para células endoteliais e uma proporção de plaquetas.(24) CD105,CD106, CD142, CD54, CD62E todas as células endoteliais na natureza.(25-28) Foi sugerido que um nível aumentado de micropartículas circulantes é um dos determinantes pró-coagulantes em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (29)Níveis circulantes de MPs derivados do endotélio CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ e 62E+, bem como concentrações aumentadas de fibrinogênio+, fator tecidual, P-selectina+ MPs derivadas de plaquetas mostraram-se significativamente aumentados em pacientes com DM2 em comparação com controles não diabéticos (25, 26). adesão, agregação e ativação(30), que podem contribuir para a patogênese das complicações aterotrombóticas(31-33). Portanto, altos níveis de micropartículas endoteliais e plaquetárias específicas circulam no sangue de pacientes com doenças ateroscleróticas, podendo ser utilizados como biomarcadores de lesão vascular e potenciais preditores de desfecho cardiovascular, principalmente em pacientes diabéticos(34-37).

Propósitos e objectivos

Objetivos :

Identificação e comparação de micropartículas (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) após um evento hipoglicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e em indivíduos sem diabetes tipo 2.

Desenho do estudo Estudo paralelo prospectivo realizado no centro de pesquisa de Diabetes, Hull Royal Infirmary, envolvendo pacientes com diabetes tipo 2 e um grupo de controle sem diabetes