Een studie om biomarkers van hypoglykemie te identificeren bij patiënten met diabetes type 2

Achtergrondinformatie Het is algemeen bekend dat patiënten met zowel type 1- als type 2-diabetes die aan herhaalde hypoglykemie lijden, het risico lopen te overlijden en ernstige morbiditeit te krijgen (1). Dit is van groot klinisch belang aangezien op dit moment alleen de registratie van een lage bloedsuikerspiegel op het moment van hypoglykemie de bevestiging geeft dat er een hypoglykemische gebeurtenis heeft plaatsgevonden. Er zijn veel gevallen waarin de bevestiging of uitsluiting van een hypoglykemische gebeurtenis gunstig zou zijn.

Baanbrekende onderzoeken zoals de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) )(2) bij diabetes type 1 en de talrijke grote onderzoeken (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) die zijn opgezet om te kijken of intensieve diabetes controle bij diabetes type 2 verminderde microvasculaire en macrovasculaire cardiovasculaire voorvallen, hebben geholpen bij het vaststellen van glykemische doelen die zullen bijdragen aan het voorkomen van de ontwikkeling of verergering van retinopathie, nefropathie en neuropathie. Wat deze onderzoeken illustreerden, was dat naarmate de glykemische controle strikter werd, het risico op hypoglykemie toenam (gedefinieerd als een bloedglucosedaling tot minder dan 3,9 mmol/l volgens de richtlijnen van de American Diabetes Association)(1, 6, 7). Voor veel patiënten is de belangrijkste belemmering voor het bereiken van optimale glykemische doelen om complicaties te voorkomen het verhoogde risico op hypoglykemie, dat voor zowel patiënten als hun zorgverlener de meest gevreesde complicatie blijft van intensivering van de diabetestherapie.

Hoewel hypoglykemie van oudsher wordt beschouwd als een complicatie van de behandeling van type 1-diabetes, is het recentelijk erkend als een probleem bij mensen met type 2-diabetes, met name degenen die intensieve insulinetherapie ondergaan (8). Bij diabetes type 1 ervaren patiënten gemiddeld twee symptomatische gebeurtenissen per week en één ernstige gebeurtenis, waarvan de laatste verantwoordelijk is voor 2-4% van de sterfgevallen. Bij type 2-diabetes is het risico op een ernstige hypoglykemische gebeurtenis ongeveer 7% in de eerste paar jaar na de diagnose, oplopend tot 25% daarna. Er zijn meerdere zorgen over de impact die een hypoglykemische gebeurtenis kan hebben, wat kan leiden tot pathologische, sociale en economische gevolgen. In de ACCORD-studie was het risico op overlijden significant verhoogd bij personen met één of meer episoden van ernstige hypoglykemie in zowel de intensieve als de standaard behandelarmen (1, 9). Wanneer de plasmaglucose daalt tot onder de 4,0 mmol/L, treedt een reeks verdedigingsreactiemechanismen op, bij geïndividualiseerde glykemische drempels, om hypoglykemie om te keren, waaronder een stijging van de catecholamine-, cortisol- en glucagonspiegels (10). Dit kan leiden tot hypokaliëmie, verlengd QT-interval en hartritmestoornissen (11). Het kan ook leiden tot verhoogde oxidatieve stress (12); verminderde cardiovasculaire autonome functie tot 16 uur daarna (13); verhoogde ontstekingsmarkers (14); activering van bloedplaatjes (15) en vasculaire schade bevorderen. Deze veranderingen kunnen klinisch relevant zijn, aangezien hypoglykemie in verband werd gebracht met cardiale ischemie (pijn op de borst) wanneer 72-uurs continue glucosemonitoring samen met gelijktijdige cardiale Holter-monitoring werd uitgevoerd bij mensen met ischemische hartziekte en diabetes type 2 die met insuline werden behandeld (16). Een paar studies, bij mensen met diabetes type 1 en gezonde controles, suggereerden een toename van de activering van bloedplaatjes met hypoglykemie (15, 17), wat het verhoogde risico benadrukt dat hypoglykemie kan hebben op cardiovasculaire gebeurtenissen.

Al deze veranderingen kunnen daarom leiden tot het genereren van biomarkers die het optreden van een hypoglykemie kunnen identificeren nadat de bloedglucose is teruggekeerd naar normaal of rebound-hyperglykemische niveaus heeft geleid. Dit is met name van belang bij hypoglykemische onwetendheid, nachtelijke hypoglykemie en gebeurtenissen met een onzekere etiologie waarbij hypoglykemie deel uitmaakt van de differentiaaldiagnose.

De mogelijkheid om te bepalen of er een hypoglykemische gebeurtenis is opgetreden door middel van het meten van een biomarker, zal van grote invloed zijn op het vertrouwen van patiënten en hun zorgverleners, waardoor glykemische controle kan worden geoptimaliseerd en glykemische doelen kunnen worden bereikt door strengere therapeutische behandelingsregimes voor diabetes.

Het vermogen om nachtelijke hypoglykemie te identificeren zal van bijzonder belang zijn voor alle patiënten en zal de noodzaak omzeilen van continue glucosemonitoring of gedwongen wakker worden om 3 uur 's nachts om bloedglucosemetingen uit te voeren waarop we momenteel moeten vertrouwen. Identificatie van biomarkers voor hypoglykemie zal van grote waarde zijn bij ouderen, waar het vaak moeilijk is om de oorzaken vast te stellen van bijvoorbeeld niet-specifiek onwel voelen, slechte concentratie, vallen of flauwvallen, vooral omdat er vaak meerdere aandoeningen zijn die worden behandeld. tegelijkertijd (18).

Vanuit economisch perspectief wordt erkend dat hypoglykemie direct verantwoordelijk is voor 95% van de hormoongerelateerde ziekenhuisopnames in noodgevallen (19) en dat ernstige hypoglykemie gepaard gaat met een totale kost van ongeveer £ 2.152 (20). methode om hypoglykemie te bepalen door middel van biomarkerbepaling kan ernstige hypoglykemie helpen voorkomen door eerdere herkenning en dood en morbiditeit voorkomen.

Een veelbelovende biomarker is die van endotheliale microdeeltjes, een heterogene populatie van blaasjes die een relevante rol spelen in de pathogenese van vaatziekten, kanker en stofwisselingsziekten zoals diabetes mellitus.

Ze worden vrijgegeven door vrijwel alle celtypen door afstoting tijdens celgroei, proliferatie, activering, apoptose of senescentieprocessen.(21) Microdeeltjes zijn consequent aanwezig in de bloedbaan (22). Ze zijn de belangrijkste regulatoren van cel-tot-cel-interacties, door specifieke membraanantigenen van hun gastheercellen te dragen, waardoor ze fungeren als diffundeerbare vectoren in de transcellulaire uitwisseling van biologische informatie (23).

Microdeeltjes leggen membraaneiwitten van hun moedercel bloot, bijvoorbeeld CD31 is voor endotheelcellen en een deel van de bloedplaatjes.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E allemaal endotheelcellen in de natuur.(25-28) Er is gesuggereerd dat een verhoogd niveau van circulerende microdeeltjes een van de procoagulante determinanten is bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (29)Circulerende niveaus van CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ en 62E+ endotheel-afgeleide MP's evenals verhoogde concentraties van fibrinogeen+, weefselfactor, P-selectine+ van bloedplaatjes afgeleide MP's bleken significant verhoogd te zijn bij T2DM-patiënten in vergelijking met niet-diabetische controles (25, 26). Sterker nog, bloedplaatjes van patiënten met T2DM worden gekenmerkt door een hyperreactief fenotype met verbeterde adhesie, aggregatie en activatie(30), die kunnen bijdragen aan de pathogenese van atherotrombotische complicaties(31-33). Daarom circuleren hoge niveaus van specifieke endotheel- en bloedplaatjes-microdeeltjes in het bloed van patiënten met atherosclerotische aandoeningen, en kunnen ze worden gebruikt als biomarkers van vasculair letsel en potentiële voorspellers van cardiovasculaire uitkomst, vooral bij diabetespatiënten(34-37).

Doelstellingen en doelstellingen

Doelstellingen :

Identificatie en vergelijking van microdeeltjes (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) na een hypoglykemie bij patiënten met diabetes type 2 en bij personen zonder diabetes type 2.

Onderzoeksopzet Prospectief parallel onderzoek uitgevoerd in het Diabetes onderzoekscentrum, Hull Royal Infirmary met patiënten met diabetes type 2 en een controlegroep zonder diabetes