En studie for å identifisere biomarkører for hypoglykemi hos pasienter med type 2-diabetes

Bakgrunnsinformasjon Det er velkjent at pasienter med både type 1 og type 2 diabetes som lider av gjentatt hypoglykemi har risiko for død og betydelig sykelighet (1). Dette er av stor klinisk betydning, da kun registrering av lavt blodsukker på tidspunktet for hypoglykemi gir bekreftelse på at en hypoglykemisk hendelse har funnet sted. Det er mange tilfeller der bekreftelse eller utelukkelse av en hypoglykemisk hendelse vil være fordelaktig.

Landmarkstudier som Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) )(2) i type 1 diabetes og i en rekke store studier (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT(1, 3-7)) designet for å se på om intensiv diabetes kontroll i type 2-diabetes reduserte mikrovaskulære og makrovaskulære kardiovaskulære hendelser, har bidratt til å etablere glykemiske mål som vil bidra til å forhindre utvikling eller forverring av retinopati, nefropati og nevropati. Det disse studiene eksemplifiserte var at etter hvert som glykemisk kontroll ble strengere, økte risikoen for hypoglykemi (definert som et blodsukkerfall til mindre enn 3,9 mmol/l i henhold til retningslinjer fra American Diabetes Association)(1, 6, 7). For mange pasienter er hovedbarrieren for å oppnå optimale glykemiske mål for å forhindre komplikasjoner deres økte risiko for hypoglykemi, som fortsatt er den mest fryktede komplikasjonen ved intensivering av diabetesbehandling for både pasienter og deres helsepersonell.

Selv om hypoglykemi tradisjonelt har blitt betraktet som en komplikasjon av behandlingen for type 1-diabetes, har det nylig blitt anerkjent som et problem hos personer med type 2-diabetes, spesielt de som har intensiv insulinbehandling (8). Ved type 1 diabetes opplever pasienter i gjennomsnitt to symptomatiske hendelser per uke og en alvorlig hendelse, hvorav sistnevnte er ansvarlig for 2-4 % av dødsfallene. Ved type 2-diabetes er risikoen for en alvorlig hypoglykemisk hendelse ca. 7 % de første årene etter diagnosen, og øker deretter til 25 %. Det er flere bekymringer om virkningen som en hypoglykemisk hendelse kan ha som fører til patologiske, sosiale og økonomiske konsekvenser. I ACCORD-studien var risikoen for død signifikant økt hos de med en eller flere episoder med alvorlig hypoglykemi i både den intensive og standard studiebehandlingsarmen (1, 9). Når plasmaglukose faller til under 4,0 mmol/L, oppstår en rekke defensive responsmekanismer, ved individualiserte glykemiske terskler, for å reversere hypoglykemi inkludert en økning i katekolamin-, kortisol- og glukagonnivåer (10). Dette kan føre til hypokalemi, forlenget QT-intervall og hjertearytmier (11). Det kan også føre til økt oksidativt stress (12); nedsatt kardiovaskulær autonom funksjon i opptil 16 timer etterpå (13); økte inflammatoriske markører (14); blodplateaktivering (15) og fremmer vaskulær skade. Disse endringene kan være klinisk relevante ettersom hypoglykemi var assosiert med hjerteiskemi (brystsmerter) når 72-timers kontinuerlig glukosemåling sammen med samtidig hjerte-Holter-overvåking ble utført hos personer med iskemisk hjertesykdom og type 2 diabetes behandlet med insulin (16). Noen få studier, hos personer med type 1 diabetes og friske kontroller, antydet en økning i blodplateaktivering med hypoglykemi (15, 17) og understreket den økte risikoen som hypoglykemi kan ha på kardiovaskulære hendelser.

Alle disse endringene kan derfor resultere i generering av biomarkører som kan være i stand til å identifisere forekomsten av en hypoglykemihendelse etter at blodsukkeret har reversert til normale eller rebound hyperglykemiske nivåer har resultert. Dette vil være spesielt verdifullt ved hypoglykemisk uvitenhet, nattlig hypoglykemi og hendelser med usikker etiologi der hypoglykemi er en del av differensialdiagnosen.

En evne til å bestemme om en hypoglykemisk hendelse har oppstått gjennom måling av en biomarkør vil ha stor innvirkning på tilliten til pasienter og deres helsepersonell, slik at glykemisk kontroll kan optimaliseres og glykemiske mål kan nås gjennom strengere diabetesbehandlingsregimer.

Evnen til å identifisere nattlig hypoglykemi vil være av spesiell verdi hos alle pasienter og vil omgå behovet for kontinuerlig glukoseovervåking eller tvungen oppvåkning kl. 03.00 for å gjøre blodsukkermålinger som vi nå må stole på. Identifisering av biomarkører for hypoglykemi vil være av stor verdi i den eldre populasjonen hvor det ofte er vanskelig å fastslå årsaker til for eksempel følelse av ikke-spesifikt uvel, dårlig konsentrasjon, fall eller besvimelse, spesielt da det ofte er flere sykeligheter som behandles samtidig (18).

Fra et økonomisk perspektiv er det anerkjent at hypoglykemi direkte står for 95 % av endokrinrelaterte akuttinnleggelser (19), og det er anerkjent at alvorlig hypoglykemi er assosiert med en total kostnad på rundt £2 152 (20). Det kan da sees at en ny metode for å bestemme hypoglykemi gjennom biomarkørbestemmelse kan bidra til å forhindre alvorlig hypoglykemi ved tidligere gjenkjennelse og forhindre død og sykelighet.

En lovende biomarkør er endotelmikropartikler som er en heterogen populasjon av vesikler som spiller en relevant rolle i patogenesen av vaskulære sykdommer, kreft og metabolske sykdommer som diabetes mellitus.

De frigjøres av praktisk talt alle celletyper ved utskillelse under cellevekst, spredning, aktivering, apoptose eller senescensprosesser.(21) Mikropartikler er konsekvent tilstede i blodstrømmen (22) de er de viktigste regulatorene for celle-til-celle-interaksjoner, ved å bære spesifikke membranantigener fra vertscellene, og derved fungere som diffuserbare vektorer i transcellulær utveksling av biologisk informasjon(23).

Mikropartikler eksponerer membranproteiner i modercellen, for eksempel CD31 er for endotelceller og en andel av blodplater.(24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E alle endotelceller i naturen.(25-28) Et økt nivå av sirkulerende mikropartikler har blitt foreslått å være en av de prokoagulerende determinantene hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (29) sirkulerende nivåer av CD31+ (PECAM-1), CD105+, CD106+ og 62E+ endotelavledede MPs samt økte konsentrasjoner av fibrinogen+, vevsfaktor, P-selektin+ plateavledede MP-er har vist seg å være signifikant økt hos T2DM-pasienter sammenlignet med ikke-diabetiske kontroller (25, 26) Faktisk er blodplater fra pasienter med T2DM preget av en hyperreaktiv fenotype med forsterket adhesjon, aggregering og aktivering (30), som kan bidra til patogenesen av aterotrombotiske komplikasjoner (31-33). Derfor sirkulerer høye nivåer av spesifikke endotel- og blodplater mikropartikler i blodet til pasienter med aterosklerotiske sykdommer, og kan brukes som biomarkører for vaskulær skade og potensielle prediktorer for kardiovaskulært utfall, spesielt hos diabetespasienter (34-37).

Mål og målsetninger

Mål:

Identifikasjon og sammenligning av mikropartikler (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) etter en hypoglykemisk hendelse hos pasienter med type 2 diabetes og hos personer uten type 2 diabetes.

Studiedesign Prospektiv parallell studie utført i diabetesforskningssenteret, Hull Royal Infirmary, som involverer pasienter med type 2 diabetes og en kontrollgruppe uten diabetes