Исследование по выявлению биомаркеров гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа

Исходная информация Хорошо известно, что пациенты с сахарным диабетом как 1-го, так и 2-го типа, страдающие повторяющимися гипогликемиями, подвержены риску смерти и значительной заболеваемости (1). Это имеет большое клиническое значение, поскольку в настоящее время только регистрация низкого уровня сахара в крови во время гипогликемии дает подтверждение того, что эпизод гипогликемии имел место. Во многих случаях было бы полезно подтвердить или исключить эпизод гипогликемии.

Важнейшие исследования, такие как исследование контроля диабета и осложнений (DCCT) (2) при диабете 1 типа и многочисленные крупные исследования (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT (1, 3-7)), направленные на изучение возможности интенсивного диабета контроль диабета 2 типа снижает микрососудистые и макрососудистые сердечно-сосудистые события, помогает установить гликемические целевые значения, которые будут способствовать предотвращению развития или ухудшения ретинопатии, нефропатии и невропатии. Эти исследования показали, что по мере того, как гликемический контроль становился более строгим, увеличивался риск гипогликемии (определяемой как падение уровня глюкозы в крови ниже 3,9 ммоль/л в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации) (1, 6, 7). Для многих пациентов основным препятствием для достижения оптимальных целевых показателей гликемии для предотвращения осложнений является повышенный риск гипогликемии, которая остается наиболее опасным осложнением интенсификации терапии диабета как для пациентов, так и для их медицинских работников.

Хотя гипогликемия традиционно считалась осложнением лечения диабета 1-го типа, недавно она была признана проблемой у людей с диабетом 2-го типа, особенно у тех, кто проходит интенсивную инсулинотерапию (8). При диабете 1 типа у пациентов в среднем наблюдается два симптоматических события в неделю и одно тяжелое событие, последнее из которых является причиной 2-4% смертей. При диабете 2 типа риск тяжелой гипогликемии составляет около 7% в первые несколько лет после установления диагноза, а затем повышается до 25%. Существует множество опасений по поводу воздействия гипогликемического события, которое может привести к патологическим, социальным и экономическим последствиям. В исследовании ACCORD риск смерти был значительно выше у пациентов с одним или несколькими эпизодами тяжелой гипогликемии как в группе интенсивного, так и в группе стандартного лечения (1, 9). Когда уровень глюкозы в плазме падает ниже 4,0 ммоль/л, при индивидуальных гликемических порогах возникает ряд защитных механизмов, направленных на купирование гипогликемии, включая повышение уровней катехоламинов, кортизола и глюкагона (10). Это может привести к гипокалиемии, удлинению интервала QT и сердечным аритмиям (11). Это также может привести к усилению окислительного стресса (12); нарушение сердечно-сосудистой вегетативной функции до 16 часов после этого (13); повышенные воспалительные маркеры (14); активация тромбоцитов (15) и способствует повреждению сосудов. Эти изменения могут иметь клиническое значение, поскольку гипогликемия была связана с сердечной ишемией (болью в груди), когда 72-часовой непрерывный мониторинг глюкозы наряду с одновременным холтеровским мониторированием сердца проводился у людей с ишемической болезнью сердца и диабетом 2 типа, получавших инсулин (16). В нескольких исследованиях у людей с диабетом 1 типа и у здоровых людей из контрольной группы было высказано предположение об увеличении активации тромбоцитов при гипогликемии (15, 17), подчеркивая повышенный риск сердечно-сосудистых событий, который гипогликемия может иметь.

Таким образом, все эти изменения могут привести к генерированию биомаркеров, которые могут быть в состоянии идентифицировать возникновение эпизода гипогликемии после того, как уровень глюкозы в крови вернулся к нормальному уровню или произошел рикошетный гипергликемический уровень. Это будет иметь особое значение при отсутствии осознания гипогликемии, ночной гипогликемии и событиях неопределенной этиологии, когда гипогликемия является частью дифференциального диагноза.

Возможность определить, имело ли место гипогликемическое событие, путем измерения биомаркера, будет иметь большое значение для уверенности пациентов и их медицинских работников, позволяя оптимизировать гликемический контроль и достигать гликемических целей с помощью более строгих схем терапевтического лечения диабета.

Способность идентифицировать ночную гипогликемию будет иметь особое значение для всех пациентов и позволит избежать необходимости непрерывного мониторинга уровня глюкозы или вынужденного пробуждения в 3 часа ночи для измерения уровня глюкозы в крови, на которые мы в настоящее время должны полагаться. Идентификация биомаркеров гипогликемии будет иметь большое значение для пожилых людей, где часто бывает трудно определить причины, например, плохого самочувствия, плохой концентрации внимания, падений или обмороков, особенно в связи с тем, что часто лечатся множественные заболевания. одновременно (18).

С экономической точки зрения признано, что на гипогликемию непосредственно приходится 95% госпитализаций в экстренных случаях, связанных с эндокринной системой (19), и признано, что тяжелая гипогликемия связана с общей стоимостью около 2152 фунтов стерлингов (20). метод определения гипогликемии посредством определения биомаркеров может помочь предотвратить тяжелую гипогликемию за счет более раннего распознавания и предотвратить смерть и заболеваемость.

Одним из многообещающих биомаркеров являются эндотелиальные микрочастицы, которые представляют собой гетерогенную популяцию везикул, играющих важную роль в патогенезе сосудистых заболеваний, рака и метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет.

Они высвобождаются практически всеми типами клеток путем выделения во время роста, пролиферации, активации, апоптоза или процессов старения (21). Микрочастицы постоянно присутствуют в кровотоке (22). Они являются основными регуляторами межклеточных взаимодействий, перенося специфические мембранные антигены из своих клеток-хозяев, тем самым действуя как диффундирующие векторы в межклеточном обмене биологической информацией (23).

Микрочастицы обнажают мембранные белки своей материнской клетки, например CD31 для эндотелиальных клеток и часть тромбоцитов. (24) CD105, CD106, CD142, CD54, CD62E все эндотелиальные клетки в природе (25-28). Предполагается, что повышенный уровень циркулирующих микрочастиц является одной из прокоагулянтных детерминант у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (29). Было показано, что фибриноген+, тканевой фактор, P-селектин+ MP тромбоцитарного происхождения значительно повышены у пациентов с СД2 по сравнению с контрольной группой без диабета (25, 26). Действительно, тромбоциты пациентов с СД2 характеризуются гиперреактивным фенотипом с усиленным адгезия, агрегация и активация (30), которые могут способствовать патогенезу атеротромботических осложнений (31-33). Следовательно, высокие уровни специфических эндотелиальных и тромбоцитарных микрочастиц циркулируют в крови пациентов с атеросклеротическими заболеваниями и могут использоваться в качестве биомаркеров повреждения сосудов и потенциальных предикторов сердечно-сосудистых исходов, особенно у пациентов с диабетом (34-37).

Цели и задачи

Цели:

Идентификация и сравнение микрочастиц (CD105, CD106, CD31, CD54, CD62E, CD142) после эпизода гипогликемии у пациентов с диабетом 2 типа и у субъектов без диабета 2 типа.

Дизайн исследования Проспективное параллельное исследование, проведенное в Исследовательском центре диабета Королевской больницы Халла с участием пациентов с диабетом 2 типа и контрольной группы без диабета.