2 型糖尿病患者における低血糖のバイオマーカーを特定するための研究

背景情報 低血糖を繰り返す 1 型および 2 型糖尿病の患者は、死亡の危険性があり、重度の罹患率を示すことはよく知られています (1)。 これは現在、低血糖時の低血糖の記録のみが低血糖事象が発生したことの確認を与えるため、臨床的に非常に重要です。 低血糖イベントの確認または除外が有益である場合は、多くの場合があります。

1 型糖尿病における糖尿病管理および合併症試験 (DCCT) (2) や、重篤な糖尿病が進行しているかどうかを調べるために設計された多数の大規模研究 (UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT(1、3-7)) などの画期的な研究2型糖尿病の制御は、微小血管および大血管の心血管イベントを減少させ、網膜症、腎症、および神経障害の発症または悪化の予防に寄与する血糖目標の確立に役立ちました. これらの研究が実証したのは、血糖コントロールが厳しくなるにつれて、低血糖のリスクが増加することでした (米国糖尿病協会のガイドラインによると、血糖値が 3.9mmol/l 未満に低下することと定義されます) (1, 6, 7)。 多くの患者にとって、合併症を予防するための最適な血糖目標を達成するための主な障壁は、患者と医療専門家の両方にとって糖尿病治療の強化による最も恐れられている合併症である低血糖のリスクの増加です。

低血糖は伝統的に 1 型糖尿病の治療の合併症と考えられてきましたが、最近では 2 型糖尿病患者、特に集中的なインスリン療法を受けている患者の問題として認識されています (8)。 1 型糖尿病では、患者は平均して 1 週間に 2 回の症候性イベントと 1 回の重篤なイベントを経験し、後者は死亡の 2 ～ 4% の原因です。 2 型糖尿病では、重度の低血糖イベントのリスクは、診断後の最初の数年間で約 7% であり、その後は 25% に上昇します。 低血糖イベントが病理学的、社会的、経済的結果につながる可能性がある影響については、複数の懸念があります。 ACCORD 試験では、集中治療群と標準試験治療群の両方で重度の低血糖を 1 回以上発症した患者の死亡リスクが有意に増加しました (1, 9)。 血漿グルコースが 4.0mmol/L を下回ると、一連の防御反応メカニズムが個別の血糖閾値で発生し、カテコールアミン、コルチゾール、およびグルカゴン レベルの上昇を含む低血糖を逆転させます (10)。 これにより、低カリウム血症、QT 間隔の延長、および心不整脈が生じる可能性があります (11)。 また、酸化ストレスの増加につながる可能性があります (12)。その後最大16時間の心血管自律神経機能の障害 (13);炎症マーカーの増加 (14);血小板活性化 (15) と血管損傷を促進します。 これらの変化は、虚血性心疾患とインスリンで治療された 2 型糖尿病患者で 72 時間の連続グルコース モニタリングと心臓ホルター モニタリングを同時に行ったときに、低血糖が心虚血 (胸痛) と関連していたため、臨床的に関連している可能性があります (16)。 1型糖尿病患者と健常対照者を対象としたいくつかの研究では、低血糖による血小板活性化の増加が示唆され(15、17)、低血糖が心血管イベントに及ぼすリスクの増加が強調されています。

したがって、これらの変化はすべて、血糖値が正常に戻った後、または高血糖レベルがリバウンドした後に、低血糖イベントの発生を識別できる可能性があるバイオマーカーの生成につながる可能性があります。 これは、低血糖の無意識、夜間の低血糖、および低血糖が鑑別診断の一部である原因不明の事象において特に価値があります。

バイオマーカーの測定を通じて低血糖イベントが発生したかどうかを判断する能力は、患者とその医療提供者の信頼に大きな影響を与え、血糖コントロールを最適化し、より厳格な糖尿病治療レジメンを通じて血糖目標に到達できるようにします。

夜間低血糖を特定する能力は、すべての患者にとって特に価値があり、現在頼らなければならない血糖測定を行うために、継続的な血糖モニタリングや午前 3 時に強制的に起床する必要がなくなります。 低血糖のバイオマーカーの同定は、高齢者集団において非常に価値があります。高齢者集団では、特に、治療を受けている疾患が複数あることが多いため、特に体調不良ではない、集中力の低下、転倒、気絶などの原因を特定することが困難な場合が多いためです。同時に（18）。

経バイオマーカーの決定を通じて低血糖を決定する方法は、早期の認識によって重度の低血糖を防ぎ、死亡と罹患を防ぐのに役立つ可能性があります。

有望なバイオマーカーの 1 つは、血管疾患、がん、糖尿病などの代謝性疾患の病因に関連する役割を果たしている小胞の不均一な集団である内皮微粒子のバイオマーカーです。

それらは、細胞の成長、増殖、活性化、アポトーシス、または老化プロセス中に脱落することにより、事実上すべての細胞型から放出されます.(21) 微粒子は血流中に一貫して存在し(22)、宿主細胞から特定の膜抗原を運ぶことにより、細胞間相互作用の主な調節因子であり、それによって生物学的情報の経細胞交換における拡散性ベクターとして機能します(23)。

微粒子は、母細胞の膜タンパク質を露出させます。たとえば、CD31 は内皮細胞と血小板の一部を表します (24)。 CD105、CD106、CD142、CD54、CD62E すべて自然界の内皮細胞 (25-28) 循環微粒子の増加レベルは、2 型糖尿病患者の凝固促進因子の 1 つであることが示唆されています (29) CD31+ (PECAM-1)、CD105+、CD106+、および 62E+ 内皮由来 MP の循環レベルと濃度の増加フィブリノゲン +、組織因子、P-セレクチン + 血小板由来の MP は、非糖尿病のコントロールと比較して、2 型糖尿病患者で有意に増加することが示されています (25, 26)。実際、2 型糖尿病患者の血小板は、アテローム血栓性合併症の病因に寄与する可能性がある接着、凝集、および活性化(30)(31-33)。したがって、高レベルの特定の内皮および血小板微粒子は、アテローム性動脈硬化症患者の血液中を循環し、特に糖尿病患者において、血管損傷のバイオマーカーおよび心血管転帰の潜在的な予測因子として使用できます(34-37)。

目的と目的

目的 :

2 型糖尿病患者および 2 型糖尿病ではない患者における低血糖イベント後の微粒子 (CD105、CD106、CD31、CD54、CD62E、CD142) の同定と比較。

研究デザイン 糖尿病研究センター、ハル王立病院で実施された、2型糖尿病の患者と糖尿病のない対照群を含む前向き並行研究